药物洗脱支架术后支架内亚急性血栓的发生和原因分析

作者：钱家琦，陆东风，刘世明，熊龙根，李国强    作者单位：1.广州医学院第二附属医院心内科,广州 510260； 2.广州医学院第一附属医院心内科，广州 510120     【摘要】  目的 分析冠状动脉药物洗脱支架（drugeluting stent，DES）置入术后支架内亚急性血栓形成的因素及治疗措施。方法 回顾性分析2004年12月至2008年4月我院心内科冠心病患者行药物洗脱支架置入术后11例患者发生支架内亚急性血栓的好发时间、部位及相关危险因素。结果 2004年12月至2008年4月,我院共完成PCI术596例，其中DES置入术455例，术后发生支架内亚急性血栓11例，发生率为2.42%，血栓形成时间为3～15 d,平均(6.9±4.1) d。其中冠脉3支病变患者5例，2支血管病变4例；左前降支病变6例；置入多支架8例；支架贴壁不良2例。支架置入术后突然出现无其他原因可以解释的明显胸痛者7例；心衰低血压状态2例；以心脏骤停发病者2例，均院外死亡。心电图提示支架段血管支配区域心肌缺血加重或急性心梗2例，造影复查证实原支架内闭塞伴血栓影像7例，术后突然出现无其他原因可以解释死亡2例。4例因停用氯吡格雷而致血栓形成；2例可能支架贴壁不良。经单纯球囊扩张,冠脉内注入血小板GP Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂等治疗,7例患者存活出院，4例患者死亡（病死率36.4%）。结论 亚急性支架内血栓形成与患者临床病变特点、介入操作因素和支架本身、抗凝治疗等有关，多发生在AMI、合并糖尿病或心功能不全、多支血管病变、前降支病变、B/C型复杂病变等患者。急诊再次介入治疗是治疗支架内血栓的首选。

    【关键词】  药物洗脱支架（DES）； 冠状动脉介入治疗（PCI）； 支架内血栓形成

    The Factors of Subacute Thrombosis  in Coronary DrugEluting Stent

    QIAN Jiaqi, LU Dongfeng, LIU Shiming, XIONG Longgen, JIANG Zhongxi

    (Department of Cardiology, the Second Affiliated Hospital of Guangzhou Medical College,Guangzhou,510260,China）

    Abstract： Objective  To analyze the factors of subacute thrombosis  in coronary drugeluting stent(DES) and to evaluate the efficacy of emergent percutaneous coronary intervention （PCI） for it.  Methods  Baseline and followup data of 596 patients who underwent PCI and 455 patients were implanted DES in our hospital from December 2004 to April 2008.  Results  11  subacute coronary instent thrombosis was confirmed in 455 patients (2.42% ). The instent thrombosis occurred from 3 to 15 days post PCI (median 6.9±4.1 d). Predictive factors for instent thrombosis were mutivessel diseases, target lesions on left anterior descending artery (LAD) , multistent and stent  malposition. Among these 11 patients , 7 patients presented recurrent chest pain or ST elevation AMI, 2 patients suffered from cardiac arrests and both of them sudden death outhospital, 2 patients manifested hypotension and heart failure .7 patients  were confirmed by emergent PCI and 2 diagnosed by electrocardiogram. Four patients occurred after withdraw clopidogrel. 11 patients except 2 death patients were treated with emergent PCI and two were dropped glycoprotein Ⅱb/Ⅲa receptor inhibition in coronary artery. Seven patients survived and 4 patients died (mortality 36.4% ). Conclusion  The risks of developing instent thrombosis were clinical diseases, lesion type , intervention operating fators ,stent and anticoagulant therapy,It was higher in patients with AMI，diabetes or heart failure ,multivessel disease, target lesions on LAD,B/C type lesions,. Emergent PCI are the most effective methods for treating instent thrombosis.

    Key words：  Drugeluting stent; Percutaneous coronary intervention; Instent thrombosis    美国学术研究协会对支架血栓形成的新定义分为3层：（1） 明确的（definite）支架血栓,指出现急性冠状动脉综合征(ACS)并经造影证实有阻塞血流的血栓或病理证实血栓形成；（2） 可能的（probable）支架血栓,指术后30 d内不能解释的死亡或未经造影证实靶血管重建区域的心肌梗死；（3） 疑似的（possible)支架血栓,指术后30 d直至随访结束期间出现任何不能解释的死亡。根据发生血栓时间分成3类:1。急性支架内血栓，指支架置入术后24 h内形成的血栓；2.亚急性支架内血栓，指术后1～30 d内形成的血栓；3.晚期支架内血栓，指30 d后血栓形成[1]。国内韩雅玲等[2]观察到支架血栓形成时间相对集中于术后较早期,平均3.8±4.1 d，为进一步研究药物洗脱支架(DES)术后亚急性支架内血栓的好发时间，好发部位及危险因素，总结分析了2004年12月～2008年4月我院行PCI后发生亚急性支架内血栓的患者，为DES术后亚急性支架内血栓的防治提供参考。

    1  资料与方法

    1.1  一般资料  2004年12月至2008年4月,我院共完成PCI术596例,其中男424例，女171例，年龄28～86岁，平均65.1±10.4岁。596例PCI术病人中455例置入药物支架，共置入DES778枚，患者最少置入1枚，最多置入6枚，平均置入1.71±0.92枚，术中使用的支架为Cordis公司Cypher支架101枚，Medtronic公司Endeavor支架220枚，国产上海微创公司火鸟支架416枚，北京乐普公司同心支架41枚。

    1.2  PCI围术期药物治疗  急诊PCI病人术前肠溶阿司匹林（ASA）300 mg嚼服,氯吡格雷(赛诺菲安万特公司)300 mg口服，术中肝素(UH)化抗凝,术后继续用UH或低分子质量肝素(LMWH)3～7 d。择期病人术前至少3 d起口服氯吡格雷75 mg,1次/d，肠溶ASA 100 mg，1次/d，术前6 h再给予肠溶ASA 300 mg、氯吡格雷 300 mg负荷量.所有病人术后继续每天予ASA 100 mg+氯吡格雷75 mg抗凝治疗，连续9～12个月；继之服用ASA 100 mg,1次/d,长期服用；术后长期服用常规剂量他汀类调脂药。

    2  结    果

    2.1  冠脉病变及支架置入情况  11例患者（男8例，女3例）术后发生亚急性支架内血栓(发生率2.42%)。每例置入支架1～5枚,共置入支架32枚,全部为西罗莫司药物洗脱支架，其中Cypher支架9枚，Endeavor支架3枚，国产Firebird支架18枚，乐普2枚。置入部位:左前降支17枚,回旋支5枚,右冠10枚。病变类型:A型2处,B型9处,C型8处。其中冠脉3支病变患者5例，2支血管病变4例；左前降支病变6例；置入多支架8例；支架贴壁不良2例。

    2.2  支架内血栓形成的临床特点  术后支架内血栓形成时间3～15 d,平均6.9±4.1 d。支架置入术后突然出现无其他原因可以解释的明显胸痛者7例；心衰低血压状态2例；以心脏骤停发病者2例，均院外死亡。心电图提示支架段血管支配区域心肌缺血加重或急性心梗2例，造影复查证实原支架内闭塞伴血栓影像7例。支架内形成亚急性血栓的患者中AMI占81.8%(9/11)，合并糖尿病占72.7%(8/11)、肾功能不全27.2%(3/11)，心功能不全45.4%(5/11)。4例（36.4％）因出血等原因停用氯吡格雷而致血栓形成。

    2.3  支架内血栓抢救结果  对全部临床疑诊患者均紧急行再次PCI,心衰低血压患者予以主动脉球囊反搏（IABP）后行PCI。7例造影证实支架内血栓，5例经反复球囊扩张后血栓影消失，血管再通,2例因反复球囊扩张仍残留较多血栓影像而从冠脉内注入血小板GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂，造影复查血流达到TIMI3级。4例患者死亡(占支架内血栓形成患者的36.4%),其中2例院外死亡，1例在突发胸痛45 min后来不及PCI而死于心跳骤停，1例经抢救后因反复心力衰竭而最终死亡，7例患者治愈存活出院。

    3  讨    论

    DES的问世有效地解决了PCI术后的再狭窄问题，但同时也带来了内皮化延迟、患者必须接受长期的双联抗血小板治疗。术后支架内血栓形成是PCI治疗的严重并发症,虽然发生率低，但临床后果严重，Ong等[3]观察了支架术后30 d内经造影证实有支架内血栓者，30 d死亡率为15％，非致死性心梗为60％。支架血栓形成的危险因素可从患者临床特点、病变特点、介入操作因素和支架本身及聚合物涂层的影响等多方面进行分析[4]。本文11例亚急性支架内血栓均经冠脉造影或典型心电图证实,结合相关文献报道考虑支架内血栓形成主要与下列因素相关:

    3.1  临床及病变特点  独立预测亚急性支架内血栓的因素为糖尿病、肾功能不全、ACS、ST段抬高心梗、长病变、左前降支病变[5]。本文11例术后发生亚急性支架内血栓患者中糖尿病8例,肾功能不全2例，AMI占9例，B型病变9处,C型病变8处，左前降支病变6例.与文献报告的危险因素及好发部位相符。糖尿病患者的冠状动脉多表现为多支血管病变、弥漫性的长病变或分叉病变，需要置入多个支架，本文11例亚急性血栓形成患者有8例糖尿病患者，均为2支或3支血管病变，每个患者置入超过3个支架，最多5个支架，这样增加了血栓形成的机会。AMI是支架内血栓形成的独立危险因素[2]，本组患者中AMI占81.8%(9/11)，这些患者均处于高凝状态，而靶血管的原有附壁血栓可成为新形成的血栓的核心，使血栓迅速扩大，故容易形成支架内血栓。这些血栓形成高危患者术后是否应该给予更强的抗血小板和抗凝治疗还需进一步的循证医学论证。

    3.2  介入操作因素  PCI术中导引钢丝通过、球囊扩张及支架释放均可损伤血管,造成内膜撕裂,使内膜下胶原纤维暴露,激活凝血系统,从而形成血栓；缺血再灌注损伤机制可能也参与了支架内血栓形成；靶血管直径及残余狭窄程度也是影响支架内血栓形成的重要因素[2]。支架扩张不完全、支架不能完覆盖病变、支架术后残余狭窄及残余夹层都是形成血栓的原因。11例亚急性支架内血栓中有2例因为支架释放压力比较低，考虑为贴壁所致。

    3.3  支架本身因素  支架为金属异物,本身有致血栓形成作用；药物涂层支架能抑制内膜增生,降低再狭窄发生率,但同时造成内皮化延迟;支架本身的相容性和内皮修复不全也会诱发血液高凝状态,而这些因素均会使血栓形成的危险性增高[6]。本文中11例共置入西罗莫司洗脱支架32枚,这些置入的药物涂层支架是血栓形成的重要危险因素。

    3.4  抗凝治疗  中断抗凝治疗是影响支架内血栓形成的重要因素。本文中有4例PCI术后停用氯吡格雷发生支架内血栓形成。另外Muller等[7]的报道中2例(105例患者中)支架内亚急性血栓形成均为氯吡格雷抵抗患者。前瞻性多中心研究结果显示,长期服用ASA有多达23%的患者发生ASA抵抗[8,9];另据报道服用氯吡格雷24 h后无反应的患者发生率在4%～30%,存在氯吡格雷抵抗[10]。氯吡格雷治疗后血小板聚集度检测未作为常规方法，所以氯吡格雷抵抗在临床上很难界定，此11例亚急性支架内血栓患者不排除有氯吡格雷抵抗发生。

    结论：在做出置入DES方案之前,必须以每位患者的安全为基础,认真仔细地考虑每种治疗的风险和受益,并重视支架置入技术。一旦支架内有血栓形成,再次PCI治疗仍是最为快捷有效的方法。单纯球囊扩张,冠脉内溶栓，血栓抽吸术以及再次置入支架等均有较好的治疗作用,应根据具体情况单独或联合使用。本文尝试采用冠脉内注入血小板GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂，效果好，因病例数少，有待于进一步积累经验。

【参考文献】[1] CUTLIP DE, WINDECKER S, MEHRAN R, et al. Clinical end points in coronary stent trials: a case for standardized definitions [J]. 2007, 115(17):23442351.

[2] 韩雅玲,梁明,荆全民,等.52例冠状动脉支架内血栓形成患者的临床特点及介入治疗[J].中华心血管病杂志,2006,34(11),975977）.

[3] ONG AT, HOYE A, AOKI J, et al. Thirtyday incidence and sixmonth clinical outcome of thrombotic stent occlusion after baremetal, sirolimus, or paclitaxel stent implantation[J]. J Am Coll Cardiol, 2005,45(6):947953.

[4] L SCHER TF, STEFFEL J EBERLI FR, et al. Drugeluting stent and coronary thrombosis: biological mechanisms and clinical implications. [J].Circulation,2007,115(8):10511058.

[5] DE LA TORREHERN NDEZ JM, ALFONSO F, HERN NDEZ F, et al. Drugeluting stent thrombosis: results from the multicenter Spanish registry ESTROFA[J]. J Am Coll Cardiol,2008,51(10):986990.

[6] HARPER RW. Drugeluting coronary stents a note of caution[J]. Med J Aust,2007,186(5):253255.

[7] MULLER I, BESTA F, SCHULZ C, et al. Prevalence of clopidogrel nonresponders among patients with stable angina pectoris scheduled for elective coronary stent placement[J].Thromb Haemost,2003,89:783787.

[8] 涂昭辉,吴宣树.阿司匹林在心血管病患者中的抵抗现象[J].心脏杂志,2003,15(6):534536.

[9] GURBEL PA ,BLIDEN KP,HIATT BL ,et al.Clopidogrel for coronary stenting: response variability,drug resistance,and the effect of pretreatment platelet reactivity[J].Circulation,2003,107(23):29082913.

[10] NGUYEN TA,DIODATI JG, PHARAND C. Resistance to clopidogrel: a review of the evidence[J].J Am Coll Cardiol,2005,45(8):11571164.