肝素复方丹参前列腺素E1预防肝静脉闭塞症的疗效观察

作者：李颖，史春雷，袁成录，王玲    作者单位：山东省青岛市中心医院血液科， 山东 青岛 266042 【关键词】  肝静脉闭塞症 肝 素 复方丹参 前列腺素E1　　肝静脉闭塞症（VOD）是造血干细胞移植后出现的一种严重的早期并发症，其发病率6%～54%，死亡率为3%～67%，居移植相关死亡的第三位［1］。VOD大多在预处理之后3周内出现，临床以肝肿大、黄疸、体重增加为主要表现，它不仅可引起肝功能衰竭，还可导致心、肺、肾等重要脏器功能衰竭，已越来越引起人们的重视。我院自2004年7月至今对30例造血干细胞移植患者采用小剂量肝素联合复方丹参注射液、前列腺素E（凯时）预防VOD的发生，取得了满意疗效。现报告如下。　　1  资料和方法　　1．1  临床资料： 30例患者中，男19例，女11例，年龄13～56岁（平均39.9岁），异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT）14例（其中5例为HLA不全相合移植）；同基因外周血造血干细胞移植（Syn-HSCT）2例；自体造血干细胞移植（Auto-HSCT）14例。疾病类型：急性非淋巴细胞白血病（ANLL）6例，急性淋巴细胞白血病（ALL）6例，霍奇金淋巴瘤（HL）2例，非霍奇金淋巴瘤（NHL）7例，慢性粒细胞白血病（CML）5例，多发性骨髓瘤（MM）2例，浆细胞白血病（PCL）1例，骨髓增生异常综合症（MDS）1例。移植前疾病缓解状态不同，但心、肝、肾功能正常。预处理方案均为标准剂量的清髓性方案，包括：改良的马利兰/环磷酰胺（Bu/Cy）方案（马利兰1mg/kg口服或0.8mg/kg静滴，q6h×4d；环磷酰胺60mg/kg·d×2d）、MEAC方案（马法兰140mg/m2×1d；足叶乙甙100mg/m2 q12h×4d；阿糖胞苷100mg/m2 q12h×4d；环磷酰胺45mg/kg·d×4d）、FMAC方案（氟达拉滨30mg/m2×5d；马法兰140mg/m2×1d；阿糖胞苷100mg/m2 q12h×4d；环磷酰胺45mg/kg·d×4d）或BEAC方案（卡莫司汀250mg×1d；足叶乙甙100mg/m2 q12h×4d；阿糖胞苷100mg/m2 q12h×4d；环磷酰胺45mg/kg·d×4d）。多发性骨髓瘤采用大剂量马法兰（马法兰200mg/m2×1d）进行预处理。异基因造血干细胞移植患者常规应用环孢素A、甲氨喋呤、骁悉、ATG等预防移植物抗宿主病（GVHD）。　　1.2  方法：预处理开始即给予肝素12.5mg加入生理盐水100ml中静滴q12h，复方丹参注射液10～20ml加入250ml液体中静滴q12h，前列腺素E1（PGE1）脂质微球（凯时）10ug，q8～12h静滴，至血小板（PLT）< 20×109/L或有出血倾向时停用肝素和复方丹参注射液，当造血恢复PLT>20×109/L再用至+28d。自预处理开始，每日称体重，查体有无腹痛、黄疸、肝肿大、腹水、出血倾向，每日查血常规，隔日查肝肾功能、凝血常规。

　　1.3  诊断标准：参照美国西雅图移植中心的临床诊断标准。造血干细胞移植后20d内至少有以下3条中的2条：①黄疸，血清胆红素≥2mg/dl（34.2μmol/L）；②肝肿大或肝区疼痛；③腹水+/-及不能解释的体重迅速增加超过基础体重5%，并排除其他原因。　　2   结  果    本组30例中未出现胆红素升高；5例出现谷丙转氨酶轻度升高；2例出现谷草转氨酶升高；3例出现谷氨酰转肽酶升高；9例出现总蛋白、白蛋白降低。所有病例均未发生肝区疼痛、肝肿大、腹水及体重增加超过基础体重5%，且PT、APTT、TT无明显延长。按照VOD诊断标准，均未发生VOD。　　3  讨  论     肝静脉闭塞症（VOD）是造血干细胞移植患者与预处理相关的危及生命的并发症，大多在移植预处理之后3周内出现，临床以肝肿大、黄疸、肝区疼痛、水液潴留为主要表现，病理基础是放、化疗所致肝小叶血窦内皮细胞以及肝细胞损害。肝脏的组织学改变是终末肝静脉阻塞，血管扩张，血窦扩大，以及肝细胞坏死。VOD严重程度差异大，可以从轻微到致死性疼痛。现认为VOD是一种涉及细胞毒性、免疫、炎症和凝血机制诸多因素异常的病理生理过程。血管内皮细胞受损是一个主要原因。高凝、血栓形成前状态、损伤的内皮细胞释放细胞因子进一步活化凝血过程，低纤溶状态，血小板在肝窦内的聚集增多均参与VOD的发生［2～5］。

VOD的危险因素与三个方面有关：①移植前存在肝损害是最重要的独立危险因素。移植前有发热或用过抗生素亦与VOD的发生有关；②接受高强度预处理方案的无关供者造血干细胞移植患者VOD发生率高；③细胞毒药物、全身照射与VOD的高发生率有关［6，7］。而移植类型、患者年龄也是相关原因。本组患者VOD发生率低，除了与应用肝素、复方丹参注射液、凯时预防有关外，也可能与移植前无病毒性肝炎、肝功能正常、预处理中无全身照射有关。但大部分患者移植前有发热及应用抗生素的病史。         　　VOD的诊断须符合下列三项指标中的两项，即其他原因无法解释的胆红素升高（≥2mg/dl或34.2μmol/L）、肝肿大伴肝区疼痛、腹水或体重增加超过基础体重的5%。根据病情发展可将VOD分为急性、亚急性、慢性三型。需与VOD鉴别的疾病包括急慢性GVHD、药物所致的肝功能异常、病毒性肝炎、真菌感染、败血症等。疑难病例需行肝组织活检或肝静脉测压。根据西雅图和巴塞罗那的资料［1］，肝静脉压力梯度>1.33kPa（10mmHg）者可准确诊断VOD。本组患者中虽有两例发生胆红素轻度升高，但无肝肿大及肝区疼痛、腹水、体重增加，不能确诊VOD。        　　迄今为止，对业已形成的VOD尚无一种安全而疗效确切的治疗方案，因此，预防VOD的发生是极为重要的。肝素是广泛用于预防VOD的药物，其作用机制是预防凝血物质在终末肝静脉沉积。随机对照试验证实肝素持续静滴可显著降低VOD发生率，但肝素使用剂量及时间跨度各家报道不一，在严重VOD预防方面肝素的有效性尚未证实［8～10］。复方丹参注射液能扩张血管，增加血流速度，改善微循环；具有抑制脂质过氧化和抗氧化损伤、清除自由基及使SOD活力增加，降低全血粘度等作用；并有显著的抗血小板表面活性及聚集作用。复方丹参还有保护心脏和肾脏的作用。而前列腺素E1具有扩张末梢血管、稳定细胞膜，抑制血小板凝集，改善肝小静脉、血窦血流，保护内皮细胞，防止血栓形成等作用。本组30例患者应用小剂量肝素联合复方丹参注射液、前列腺素E1（PGE1）脂质微球（凯时）预防VOD取得极好疗效，且不良反应少，PT、APTT无明显延长，无明显出血倾向，值得临床推广使用。但其预防VOD的确切作用机制尚有待进一步研究，且其疗效亦需要更多的临床观察证实。

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