阿托伐他汀对急性缺血性脑卒中患者血浆溶血磷脂酸的影响

作者：郑侨克　熊强　罗浩　黄蕾    作者单位：厦门市第二医院，福建 厦门 361021

【摘要】  目的：探讨阿托伐他汀对急性缺血性脑卒中患者血浆溶血磷脂酸（lysophosphatidic acid，LPA）的干预作用。方法：110例脑梗塞患者，被随机分为阿托伐他汀组(57例)和常规治疗组（53例）。两组均给予钙拮抗剂、脑细胞活化剂、银杏达莫注射液及对症治疗。阿托伐他汀组加用阿托伐他汀20～40mg/d。两组病人入院后第二天清晨空腹静脉采血查血浆LPA和血脂水平，治疗14 d后复查。结果：阿托伐他汀组和对照组治疗后LPA较治疗前均显著下降（P<0.05～<0.01），且阿托伐他汀组下降更显著［（2.53±0.75）μmol/L∶（1.01±0.56）μmol/L，P<0.01）。两组治疗前后总胆固醇（TC）与低密度脂蛋白胆固醇（LDLC）均有显著下降（P<0.01，<0.05），但两组比较无显著性差异（P>0.05）。结论：阿托伐他汀能显著降低急性脑梗塞患者血浆LPA水平，其作用与调脂作用似无明显相关。

【关键词】  溶血磷脂酸素类　脑梗塞　阿托伐他汀

　　Effects of atorvastatin on the plasma levels of lysophosphatidic acid in patients with acute cerebral infarction

　　ZHEN Qiaoke，XIONG Qiang，LUO Hao，HUANG Lei

　　Chinese Journal of Cardiovascular Rehabilitation Medicine,2009,18(6):579

　　Abstract：Objective:To investigate the effects of atorvastatin on the plasma levels of lysophosphatidic acid in patients with acute cerebral infarction(ACI).Methods: A total of 110 ACI patients were assigned randamly to routine therapy group and  atorvastatin group(20～40mg/d, for 14 days above the base of routine therapy）.The plasma levels of LPA and blood lipid were determined before and 14 days after treatment.Results:The plasma levels of LPA decreased in both groups after treatment（P<0.05～<0.01）,but that in atorvastatin group decreased more significantly（P<0.01）.The  levels of blood lipid in both groups decreased significantly after treatment（P<0.05～<0.01）,but no difference between two groups（P>0.05）.Conclusion:Atorvastatin can evidently decrease the plasma levels of LPA in patients with acute cerebral infarction,its effect doesn′t depend on the influence of blood lipid.

　　Key words：Lysophospholipids;Brain infarction;Atorvastatin    　　近年研究发现溶血磷脂酸(LPA)是具有多种生物活性的磷脂介质，在卒中的发生过程中起重要作用[1]。它不仅可作为预警因子反映血小板的活化程度[2]，也可作为致病因子促进动脉粥样硬化的发生发展，并加速血栓形成。阿托伐他汀除具有强力的调脂作用外还具有抗炎、抗氧化及抗凝等非调脂作用。本研究观察阿托伐他汀对血浆LPA的影响，了解其对急性脑梗塞（ACI）患者血浆LPA的干预作用，报告如下。

  　  1  资料与方法

　　1.1  一般资料     　　选择我院2005年6月～2006年12月住院的急性脑梗塞患者110例，随机分为阿托伐他汀组57例，其中男40例，女17例，平均年龄（57.4±13.4）岁；对照组53例，其中男38例，女15例，平均年龄（58.3±11.2）岁。所有患者均签署知情同意书。

　　所有病例均在发病24h内就诊，病史、症状、体征明显，均符合全国第四届脑血管病学术会议修订的诊断标准[3]，并且ACI经CT或MRI证实。排除有炎症、肿瘤、脑出血、急性心肌梗塞患者。所有病例就诊前未服用过抗血小板药。

　　1.2 方法    　　(1)两组均给予尼莫地平，阿斯匹林，银杏达莫注射液静脉点滴，阿托伐他汀组加用阿托伐他汀20～40 mg/d（辉瑞制药），两组均不使用其他调脂药物。LPA及血脂测定人员以及统计人员对两组治疗情况均不知情；（2）LPA测定：所有病人在入院后第二天清晨空腹采静脉血测定LPA，治疗14 d后复查。LPA测定采用套装试剂盒（购于北京泰福仕科技开发公司），按试剂说明书逐步进行操作。基本步骤为：取静脉血3.5 ml，置于抗凝试管中，60 min内以4000 r/min 离心10 min后，准确吸取上清液1ml。首先抽提磷脂成分，然后经浓缩、过滤分离等步骤，样本在调温电炉上160℃加热90 min,最后加入显色剂，于90℃水浴放置5 min，取出后室温放置35 min，使用BIF752紫外可见光栅分光光度计（北京光学仪器厂），在636 nm波长下测定吸光度，采用专用计算公式计算LPA浓度；（3）血脂测定：所有病人在入院后第2 d清晨空腹采静脉血测定血脂，治疗14 d后复查。血脂检测利用美国Backman Coulter LS20全自动生化仪测甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）及高密度脂蛋白胆固醇（HDLC）。LDLC（mmol/L）由Friedewald公式计算：LDLC=TC－(TC/2.2＋HDLC)。

　　1.3  LPA参考值范围

　　正常<2.9μmol/L，可疑2.9～3.2μmol/L，异常>3.2μmol/L。

　　1.4  血脂参考值范围    　　正常范围 TC＜5.18mmol/L、LDLC＜3.37mmol/L、TG＜1.76 mmol/L，边缘升高 TC 5.18～6.19 mmol/L、 LDLC 3.37～4.14mmol/L、TG 1.7～2.26 mmol/L，升高 TC≥6.19mmol/L、LDLC≥4.14mmol/L、TG≥2.26mmol/L。HDLC＜1.04为降低、≥1.55为升高。

　　1.5  统计学方法     　　采用SPSS 10.0统计软件进行统计处理。计量资料用均数±标准差(±s)表示，两组间比较采用t检验。P<0.05为差异有显著性。

    　2  结  果

　　2.1  一般资料比较    　　治疗前两组一般资料、收缩压、舒张压、LPA、血脂差异无显著性，见表1。表1  急性脑梗塞（ACI）两组一般资料比较(略)注：两组各指标差异无显著性（P>0.05)。

　　2.2  两组治疗前后血浆LPA水平的变化

　　见表2。两组治疗前LPA水平比较无显著性差异。与治疗前LPA浓度比较，阿托伐他汀组治疗后血浆LPA水平下降非常显著（P<0.01）；对照组血浆LPA水平下降显著（P<0.05）。阿托伐他汀组治疗后血浆LPA水平较对照组下降更显著（P<0.01）。表2  ACI两组治疗前后血浆溶血磷酯酸水平比较(略)注：与治疗前比较*P<0.05，**P<0.01；与对照组比较△△P<0.01。下表同。    　　2.3  两组治疗前后血浆血脂水平的变化     　　见表3。两组治疗前血脂水平比较无显著差异。血清TC和LDLC浓度：阿托伐他汀组治疗后较治疗前有非常显著下降（P<0.01）；对照组有显著下降（P<0.05）。但两组治疗后差异无显著性（P>0.05）。表3  ACI两组治疗前后血浆血脂水平的变化(略)  　　3  讨  论

  　  LPA是一种简单的磷脂介质，可由多种活化细胞产生，具有广泛的生物学效应。已有研究证实，脑梗塞患者血浆LPA水平异常升高，升高的LPA在脑缺血性卒中的发生中起核心作用。它除了本身具有促血小板聚集，促血栓和动脉粥样硬化（AS）斑块形成等病理作用外，还可通过增强肿瘤坏死因子-α（TNF-α）表达和基质金属蛋白酶-9（MMP-9）的活性，促进AS的发生和发展[4]。    　　已有研究表明血清LPA水平升高对于急性缺血性脑卒中的发生是一个重要的危险因素，且随着病情变化而变化；但经过治疗后，患者血清LPA水平明显降低[5]。本组资料显示，两组ACI患者血浆LPA水平均明显升高（4.75和4.72μmol/L）。治疗14 d后两组均出现LPA水平下降，这可能是多种因素所致，包括体内各种复杂保护机制形成、血栓形成过程逐渐结束以及LPA通过各种途径被降解等。我们观察到阿托伐他汀治疗组LPA水平下降更快，下降值明显大于对照组（P<0.01），这说明阿托伐他汀具有降低血浆LPA水平作用。研究表明，阿托伐他汀可降低LPA水平，并影响AS斑块内TNF-α表达和MMP-9的活性，从而达到抗炎、抗氧化、稳定斑块的效果，对AS起到预防和治疗作用[4]。   　　阿托伐他汀可强力调节血脂水平，并通过多种机制对AS病变起到治疗作用[6～8]。本组资料显示阿托伐他汀组治疗14 d后TC和LDLC水平明显下降（P<0.01），可见阿托伐他汀降血浆LPA机制可能与其降低LDLC水平，抑制LDLC氧化及血小板活化、聚集等作用有关。但从本组资料也看到，两组治疗后TC和LDLC水平无显著差异（P>0.05）。因此我们认为阿托伐他汀降低血浆LPA水平的作用不完全依赖于降脂效应，而源于他汀类药物的降脂外作用。因此，在ACI的预防和治疗中，他汀类药物的使用应予以大力推广，并且有必要了解不同剂量的阿托伐他汀治疗对降低血浆LPA水平的效果。

【参考文献】  　　[1]Siess W，Zangl KJ，Essler M，et al.Lysophosphatidic acid mediates the rapid activation of platelets and endothelial cells by mildly oxidiged low denzity lipoprotion and accumulates in human atherosclerotic lesions［J］.Proc Natl Acad Sei USA，1999，96: 6931-6936.

　　［2］Guegueu G，Gaige B，Grevy TM，et al.Struetureactivity analysis of the effects of lysophophatidic acid on platelet aggregation［J］.Biochemitry，1999，38（26）: 8440-8450.

　　［3］陈清棠.各类脑血管病诊断要点[J].中华神经科杂志，1996，29：379-380.［4］刘俊艳，沈宏锐.阿托伐他汀抗动脉粥样硬化的分子机制研究［J］.脑与神经疾病杂志，2006，14（2）：99-101.

　　［5］王 辛，曹亚芹，谢全社，等.急性缺血性脑卒中患者治疗前后血清溶血磷脂酸变化及意义［J］.中国实用神经疾病杂志,2008，11（3）:30-31.

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　　［7］程五福，程龙献，李 锋.阿托伐他汀对急性冠脉综合征患者血脂及C反应蛋白的影响［J］.心血管康复医学杂志，2006，15(3)：246-247.

　　［8］向红菊，潘 港，王福军，等.阿托伐他汀对血脂正常的老年收缩期高血压患者脉压的影响［J］.心血管康复医学杂志，2007，16(2)：160-162.