甲磺酸伊马替尼治疗进展期慢性粒细胞白血病临床疗效观察

　　作者：迪丽娜孜·阿布来提　陈容,　　哈力达·亚森, 古丽米热·阿布来提 作者单位：(1新疆医科大学第一附属医院血液科， 2新疆维吾尔自治区人民医院ICU, 新疆 乌鲁木齐 830000)

　　【摘要】 目的：观察甲磺酸伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病进展期患者的临床疗效。方法：选择31例慢性粒细胞白血病进展期患者,分为伊马替尼治疗组(治疗组12例)和对照组(19例)，分别给予甲磺酸伊马替尼和联合化疗治疗，观察并比较2组间血液学有效率及不良反应耐受性等指标的变化。结果：治疗组总的血液学有效率为41.7%，对照组总的血液学有效率为5.3%，2组间比较差异有统计学意义(P<0.05)。治疗组患者药物不良反应发生率较对照组轻且容易耐受。结论：甲磺酸伊马替尼对进展期慢性粒细胞白血病患者有较好的疗效，且毒副反应轻，病人耐受性好。

　　【关键词】 甲磺酸伊马替尼; 慢性粒细胞白血病; 进展期; 疗效

　　Clinical efficacy of imatinib mesylate in treatment of patients with　chronic myeloid leukemia in advanced phase

　　Dilinazi·Abulaiti, CHEN Rong, Halida·Yasen, et al

　　(Department of Hematology, First Affiliated Hospital, Xinjiang Medical University,

　　Urumqi 830000, China)

　　Abstract: Objective: To observe the efficacy of imatinib mesylate in the treatment of patients with chronic myeloid leukemia (CML) in advanced phase. Methods: There were 31 patients in advanced CML phase were divided into two groups, one group(treatment group) was received imatinib therapy, the other was the historical control group(control group)were treated with combination chemotherapy and to compare the hematologic response and the tolerance of treatment toxity between the two groups. Results: Total hematologic response rate of imatinib treatment group was 41.7%. Total hematologic response rate of historical control group was 5.3%. It was significantly lower than that of imatinib treatment group (P<0.05). Toxicity of imatinib is not serious, and easy to tolerate. Conclusions: Imatinib mesylate demonstrates better therapeutic effect in the treatment of CML in advanced phase than traditional chemotherapy with comparatively mild toxity, patients have a good tolerance to imatinib.

　　Key words: imatinib mesylate; chronic myeloid leukemia; advanced phase; efficacy

　　慢性粒细胞白血病(chronic myeloid leukemia，CML)是一种发生在早期多能造血干细胞上的恶性骨髓增殖性疾病。据统计，在欧美每年约有10万例新增患者，我国每年发病率为1/10万，占所有成人白血病的15%～20%，是最常见的慢性白血病。

　　甲磺酸伊马替尼作为人类历史上第一个分子靶向治疗药物，以它显著的完全血液学缓解率和细胞遗传学缓解率改变了CML的治疗格局。近年来国外对伊马替尼已有大量的临床研究，国外II期临床试验证实，伊马替尼治疗CML慢性期和加速/急变期患者均有较好的临床疗效，且慢性期患者的疗效显著优于进展期CML，不良反应明显低于进展期[1,2]。本研究对2003年9月～2006年12月在新疆医科大学第一附属医院血液科确诊并接受伊马替尼治疗的12例患者和1990年3月～2006年12月在新疆医科大学第一附属医院血液科确诊并接受联合化疗的19例患者的临床资料进行分析，探讨伊马替尼对进展期CML的临床疗效。

　　1 资料与方法

　　1.1 一般资料 31例病例均为符合《血液病诊断及疗效标准》[3]的CML加速期及急变期患者。12例接受伊马替尼治疗的患者设为治疗组，其中男性8例，女性4例，年龄26～68岁，中位年龄38岁;12例患者中，加速期6例(50%)，急变期6例(50%)，其中1例为急淋变，余为急粒变;接受伊马替尼治疗前平均病程34.7个月，中位慢性期为31.2个月;Ph染色体及BCR/ABL融合基因均为阳性;白细胞浸润的症状和体征：脾肿大7例，肝大1例，骨或关节痛1例;患者无严重的心、肝、肾功能损害;患者在CML慢性期均经过羟基脲、干扰素治疗，进入加速期或急变期后，半数曾经接受过联合化疗，均未缓解。19例接受联合化疗的进展期CML患者设为对照组，其中男性12例，女性7例，年龄17～65岁，中位年龄37岁;加速期9例(47.3%)，急变期10例(52.6%)，其中6例急粒变，4例急淋变中1例后期转急粒变，中位慢性期病程40.8个月，Ph染色体均为阳性;白细胞浸润的症状和体征：脾肿大16例，肝大2例，骨或关节痛2例;无严重的心、肝、肾功能损害，多数患者在慢性期接受过羟基脲、马利兰、IFN(干扰素)或阿糖胞苷治疗。

　　1.2 治疗方法 治疗组12例患者给予伊马替尼600 mg/d，均餐后一次顿服，并同时饮一大杯水，服药时间3～19个月，停用其它如IFN和有关化疗药物。治疗过程中根据患者血象，药物不良反应严重程度及时对症处理，对感染的患者给予抗生素，对严重贫血者输注红细胞悬液，当血小板<20×109/L或有明显出血倾向者，输注血小板悬液对症治疗。对照组19例患者接受联合化疗，9例加速期和6例急粒变患者给予HOAP、HA、TA、THA、DA、EA、EM等方案化疗，4例急淋变患者给予VDCP、VDP、VMP、VTCP、COMP等方案化疗。根据患者血象、骨髓象等调整治疗方案并及时对药物不良反应对症处理，处理原则与治疗组相同。

　　1.3 观察指标 治疗组在接受伊马替尼治疗前，全面查体，检查血象、骨髓象、Ph染色体、BCR/ABL融合基因及肝、肾功能等。治疗期间第1个月每周查1次血象，1个月后每2周复查1次，每4周查1次肝、肾功能，每3个月复查1次骨髓象、Ph染色体和BCR/ABL融合基因。对照组在每次化疗前后，全面查体，检查血象、骨髓象、Ph染色体，肝、肾功能等。

　　1.4 疗效评价标准

　　1.4.1 血液学疗效标准[3] (1)完全血液学缓解(CHR)标准：外周血白细胞<10×109/L,白细胞分类正常，血小板100×109/L～400×109/L，血红蛋白>100 g/L，骨髓分类正常，无髓外浸润的临床表现。(2)血液学部分缓解(PHR)标准：临床表现、外周血象、骨髓象3项中1项或2项未达CHR标准。(3)未缓解(NR)标准：临床表现、外周血象、骨髓象3项均未达CHR标准。回到慢性期标准：外周血或骨髓中原始细胞<0.10，原始+早幼粒细胞<0.20，嗜碱粒细胞<0.20。

　　1.4.2 遗传学疗效标准[4] 根据骨髓中Ph+细胞所占比例分为：(1)完全细胞遗传学缓解(CCR)：Ph+细胞占0%。(2)部分细胞遗传学缓解(PCR)：Ph+细胞数占1%～35%。(3)无细胞遗传学缓解(NCR)：Ph+细胞数占>95%。主要细胞遗传学缓解包括CCR和PCR。

　　1.5 统计学处理 采用SPSS11.0统计软件进行处理，2组间有效率比较用确切概率法，检验水准α=0.05。

　　2 结果

　　2.1 2组血液学和遗传学疗效比较 治疗组12例中有3例(25%)取得CHR，其达到缓解的中位时间1～2个月，2例CHR持续时间>17个月，其Ph染色体和BCR/ABL融合基因均转阴，CCR为16.7%，其中1例(8.3%)回到慢性期;1例达CHR后5个月复发;有2例(16.7%)取得PHR，7例(58.3%)为NR，总的血液学有效率为41.7%，中位生存期为14.8个月。对照组中有1例(5.3%)急淋变患者接受2次VDCP方案化疗后取得CHR，CHR持续时间11个月，后复发转急粒变。所有病例治疗后Ph染色体均未转阴;18例(94.7%)NR，总的血液学有效率为5.3%，中位生存期为10.4个月。2组间血液学总有效率比较差异有统计学意义(P<0.05)。

　　2.2 2组不良反应比较 治疗组中大多数患者出现了1或多个系统的副反应。非造血系统不良反应主要有水肿(包括眼眶周围水肿、面部水肿下肢水肿等)10例(83.3%)，消化系统反应(包括恶心、呕吐和腹泻等)11例(91.6%)，皮疹2例，低热1例，肌肉疼痛及痉挛1例，未发现多浆膜腔积液;血液学不良反应主要是血细胞减少，未发现治疗相关死亡病例。对照组中所有病例均出现胃肠道反应，而且反应比较重，均需要对症处理;所有病例均出现严重骨髓抑制，而且抑制时间长，多并发各种感染，其中2例患者发生败血症，感染性休克而死亡。2组患者治疗期间均未发现明显肝肾功能异常。

　　3 讨论

　　CML是一种造血干细胞恶性克隆性疾病，它的分子学标志是9号染色体长臂上的C-ABL原癌基因易位至22号染色体长臂的断裂点丛集区 BCR形成BCR/ABL融合基因，由它产生的P210BCR/ABL融合蛋白具有异常增殖的的酪氨酸激酶活性，干扰细胞增殖、粘附、凋亡信号的转导，使造血干细胞发生异常转化而导致CML的发生[5]。自然病程分为慢性期、加速期和急变期，多数患者进入加速期后很快进展急变期，预后差，治疗手段极为有限，且效果差。

　　Allo-SCT可使大部分CML患者获得长期存活，慢性期患者移植后的5年生存率为50%～60%，而加速期和急变期CML移植后3年生存率仅25%～40%和10%[6]，说明Allo-SCT对进展期CML患者的疗效明显低于慢性期。CML患者进入进展期后，对羟基脲、IFN-α等药物均产生耐药，其疗效差。甲磺酸伊马替尼作为一种BCR/ABL融合基因特异的酪氨酸激酶抑制剂，可以通过与ATP竞争结合BCR/ABL蛋白上ATP结合位点,从而阻断BCR/ABL蛋白的持续磷酸化作用，即在抑制信号转导途径的水平达到治疗CML的目的。王俊等[7]报道，伊马替尼治疗的18例进展期CML患者，血液学总有效率为44.4%，主要遗传学缓解率为16.7%，而传统化疗的12例进展期CML患者血液学总有效率为16.7%。本研究显示，采用伊马替尼治疗CML加速期和急变期患者12例，取得了较好的血液学和遗传学疗效。这些患者服用伊马替尼前均用羟基脲和干扰素，少数接受小剂量化疗治疗，但均未获血液学缓解及遗传学缓解，经伊马替尼治疗后，血液学总有效率为41.7%，CHR达25%，CHR中位时间1～2个月，CHR持续时间>17个月，CCR达16.7%;而对照组血液学总有效率仅为5.3%，且未取得细胞遗传学缓解。可见伊马替尼治疗组血液学缓解率和遗传学缓解率均高于接受联合化疗的对照组。此结果与国内报道一致，证明伊马替尼可以有效地治疗进展期CML。

　　有关研究报道，伊马替尼治疗慢性期CML患者的5年无病生存率为69%，4年生存率为40%，而加速期CML患者3年生存率为40%，急变期仅7%[8～11]。本研究中对治疗组随访21个月，10例患者已死亡，中位生存期为14.8个月，获得CHR和CCR的2例患者仍存活，而对照组19例均死亡，中位生存期10.4个月。因随访时间短，存活病例生存期需要进一步观察。本研究中，治疗组有7例(58.8%)患者未缓解，在继续治疗中病情恶化，其机理可能与药物不能抑制BCR/ABL基因活性、BCR/ABL基因继续扩增或有新的基因突变及多药耐基因等各种因素有关。

　　本研究还显示，伊马替尼不良反应较轻，多数患者均能耐受。非血液学不良反应主要表现为水肿和消化道反应;轻度颜面和下肢水肿一般不需特殊处理或口服利尿药就能控制。对于伴有消化道症状的患者，临床上根据反应程度给予止吐、制酸、解痉和止泻等对症处理后能自行消失，不影响继续治疗。所有患者均出现不同程度的血细胞减少，对于严重的血细胞减少患者，给予输注红细胞悬液和血小板悬液控制感染，细胞刺激因子支持对症，无一例因不良反应而停药，无治疗相关死亡病例。而对照组中，联合化疗血液学不良反应重，多数患者出现严重骨髓抑制，且抑制时间长，多伴有严重感染，2例(10.5%)患者在抑制期出现败血症，感染性休克而死亡。化疗药物对全身各系统都有不同程度的损害，患者耐受性差，且不易接受。

　　总之，在进展期CML治疗中，采用伊马替尼治疗患者的血液学缓解率和遗传学缓解率明显高于联合化疗患者，其毒性反应轻，病人耐受性好，用药安全且方便，可明显改善病人的生活质量，其远期疗效需要进一步长期观察。

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