门冬氨酸鸟氨酸联合甘露醇治疗肝硬化并发肝性脑病疗效观察

肝性脑病，过去称为肝性昏迷，是由严重肝病引起的、以代谢紊乱为基础、中枢神经系统功能失调的综合征，其主要临床表现是意识障碍、行为失常和昏迷。肝性脑病是一种常见的疾病，通常在肝硬化失代偿期发生，是肝硬化患者死亡的主要原因之一。目前，降血氨是治疗肝性脑病的主要方法之一。门冬氨酸鸟氨酸能显著降低肝性脑病患者血氨水平，缓解患者神经精神症状[1]。肝硬化患者由于放腹水、过度利尿等多容易导致低钠血症，低钠血症可导致星形胶质细胞发生氧化应激与氮化应激反应，神经细胞损伤及功能障碍，血-脑屏障通透性增加，出现脑水肿[2]。甘露醇可有效缓解脑水肿。笔者观察到二者联合应用有协调作用，对肝性脑病患者的神志改变有显著疗效。现报告如下。

1资料与方法

1.1 〖BFQ〗一般资料：选择 2010年1月~2013年8 月在我院感染科住院肝硬化并肝性脑患者96例，所有患者排除低血糖、脑血管意外、脑部感染、中毒等使其意识丧失并处于昏迷状态等，诊断标准符合陆再英《内科学》肝性脑病诊断标准，随机分为三组，对照组(1)32例，男26例，女6例，年龄( 42.4±2.1) 岁;其中乙肝肝硬化24例，乙醇性肝硬化6例，原发性胆汁性肝硬化2例。对照组(2) 32例，男25例，女7例，年龄(43.1±1.6) 岁;其中乙肝肝硬化23例，乙醇性肝硬化6例，原发性胆汁性肝硬化3例。观察组32例，男26例，女6例，年龄(42.7±1.8)岁，其中乙肝肝硬化24例，乙醇性肝硬化5例，原发性胆汁性肝硬化3例。三组病例在性别、年龄、原发病、肝性脑病分期、治疗前血氨、TBIL、ALT、尿素氮、肌酐等方面比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。〖BF〗

1.2 治疗方法：将肝性脑病患者随机分为三组，观察组仅予以肝性脑病的一般治疗，包括避免大量蛋白饮食，慎用镇静药及损伤肝功能的药物，纠正电解质和酸碱平衡紊乱，抗感染，输蛋白、血浆，补充支链氨基酸，乳果糖等。对照组(1)32例在观察组基础上联合应用门冬氨酸鸟氨酸注射液(武汉启瑞药业有限公司生产，商品名：瑞甘)+甘露醇注射液，门冬氨酸鸟氨酸注射液10 g+5%葡萄糖注射液250 ml静脉滴注，每12小时一次+甘露醇注射液 125 ml静脉滴注，每6小时一次，所有患者病程中连续使用甘露醇时间不超过5 d。对照组(2)32例在观察组基础联合应用门冬氨酸鸟氨酸注射液10 g+5%葡萄糖注射液250 ml静脉滴注，每12小时一次。观察三组患者疗效。严密察看患者的意识状况、运算能力、行为异常是否恢复，扑翼样震颤的改善。同时治疗前后分别检查空腹血氨和肝功能等。

1.3 观察指标

1.3.1 三组患者的治疗疗效比较，观察三组患者的总有效率。总有效率=(显效+有效)/总例数。显效：24 h内患者的精神紊乱、昏迷或昏睡症状消失，神志清楚，答问准确，无计算及定向障碍，血氨指数显著下降;有效：48 h内患者的精神紊乱、昏迷或昏睡症状改善，安静，清醒，血氨指数下降;无效：患者的精神紊乱、昏迷或昏睡症状无明显改善，意识障碍程度无减轻，血氨指数无变化或者上升。

1.3.2 三组患者治疗前后血氨、肝功能情况比较。 1.3.3 三组患者的不良反应比较。

1.4 统计学处理 ：以 SPSS 11. 5 软件进行统计学分析，计量资料用均数±标准差(x〖TX-*3〗±s)表示，采用t检验，计数资料采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1 三组患者治疗效果比较：对照组(1)32例中，总有效率87.5%，对照组(2)32例中，总有效率65.6%，观察组 32例中，总有效率40.6%，对照组(1)与观察组比较差异有统计学意义(P<0.01), 对照组(2)与观察组比较差异有统计学意义(P<0.05)，对照组(1)与对照组(2)比较差异有统计学意义(P<0.05)。

2.2 三组患者治疗前后血氨、肝功能情况比较：对照组(1)、对照组(2)治疗前、后血氨比较均显著下降，差异有统计学意义(P < 0.01);对照组(1)、对照组(2)与观察组治疗后血氨比较均显著下降，差异有统计学意义( P <0.01),但对照组(2)与对照组(1)治疗后血氨比较，差异无统计学意义(P>0 .05 )。对照组(1)、对照组(2)与观察组治疗前、后血TBIL比较差异有统计学意义(P<0. 01) ;对照组(1)、对照组(2)与观察组治疗后血TBIL比较差异有统计学意义(P<0.05 )，但对照组(1)、对照组(2)治疗后血TBIL比较差异无统计学意义(P>0.05)。对照组(1 )、对照组(2)与观察组治疗前、后血ALT比较差异有统计学意义(P< 0.01)，对照组(1 )、对照组(2)与观察组治疗后血ALT比较差异无统计学意义(P>0.05)。

2.3 三组患者的不良反应比较：对照组(1)、(2)中共有5例在输注门冬氨酸鸟氨酸出现不同程度的恶心、呕吐，予以减缓输液速度后缓解。对照组(1)中有4例出现血清尿素氮、肌酐升高，对照组(2)及观察组中各有2例出现血清尿素氮、肌酐升高，三组比较差异无统计学意义(P>0.05)。 〖HT6H〗表2〖HT6SS〗三组患者治疗前后血氨及生化指标比较(x〖TX-*3〗±s)

3讨论

肝性脑病(Hepatic encephalopathy)，HE是一种由于急、慢性肝功能严重障碍或各种门静脉 -体循环分流(以下简称门-体分流)异常所致，以代谢紊乱为基础，轻重程度不同的神经精神异常综合征。绝大多数肝硬化患者在病程中某些阶段会出现不同程度的轻微型肝性脑病和(或)肝性脑病，是严重肝病常见的并发症及死亡原因之一。绝大多数肝硬化患者在病程中某些阶段会出现不同程度的肝性脑病。据国外资料报道，肝硬化患者伴发肝性脑病的发生率至少为30%～45%[3-5];在疾病进展期其发生率可能更高[6]。我国报道的肝性脑病发生率从10%~50%不等。慢性肝病患者一旦发生肝性脑病，则预后不良，其1年生存率低于50%，3年生存率低于25%[7]。肝性脑病(包括轻微型肝性脑病) 的发病机制与病理生理较复杂，迄今未完全阐明。目前主要有：①氨中毒学说;②细菌感染与炎性反应;③γ一氨基丁酸神经递质与假性神经递质学说;④其他：如低钠血症、锰中毒、乙酰胆碱减少等。 其中约100年前提出的氨中毒学说目前仍然是肝性脑病的主要发病机制。①氨使星形胶质细胞合成谷氨酰胺增加，细胞变性;②氨促进谷氨酸盐及活性氧释放，启动氧化应激及氮化应激反应，导致线粒体功能及脑细胞能量代谢障碍，损害细胞内信号通路，促进神经元中凋亡级联反应的发生;③氨直接导致抑制性与兴奋性神经递质比例失调，最终使抑制性神经递质含量增加;改变重要基因(如细胞内信号转导蛋白、水通道A QP4蛋白)表达，损害颅内血流的自动调节功能[8-11]。肝硬化患者由于放腹水、过度利尿等因素多容易导致低钠血症，低钠血症可导致星形胶质细胞发生氧化应激与氮化应激反应，神经细胞损伤及功能障碍，血-脑屏障通透性增加，出现脑水肿[2]。 门冬氨酸鸟氨酸可增加氨基甲酰磷酸合成酶及鸟氨酸氨基甲酰转移酶的活性，促进脑、肝、肾利用氨合成尿素和谷氨酰胺，从而降低血氨。临床研究显示，与安慰剂对照组相比，静脉注射门冬氨酸鸟氨酸可明显降低肝性脑病患者空腹血氨、餐后血氨，并改善其精神状态分级[12-13]。同时门冬氨酸鸟氨酸也可以改善轻微型肝性脑病，在降低轻微型肝性脑病患者血氨、改善智力测验成绩及健康相关生活质量等方面，与乳果糖及益生菌同样有效。最近的Meta分析结果显示，门冬氨酸鸟氨酸能降低血氨，从而对肝性脑病及轻微型肝性脑病患者有益[14]。2013年中国肝性脑病诊治共识意见：门冬氨酸鸟氨酸可降低肝性脑病患者的血氨水平。对肝性脑病/轻微型肝性脑病具有治疗作用。 曾有文献报道:门冬氨酸鸟氨酸大剂量静脉滴注时(>40 g/L) 会有轻度、中度消化道反应，可能出现恶心、呕吐或腹胀等，但对照组64例患者中5例患者用药浓度<40 g/L时就出现较明显的恶心、呕吐现象,控制输液速度(30滴/min)后恶心、呕吐症状得到缓解。脑水肿患者应用脱水剂已为公认，甘露醇的不良反应主要为静脉炎，脱水致电解质紊乱，心、肾损害也屡有报道，肾脏损害仍然是发生率较高的严重不良反应，常见于大剂量使用时，临床表现为血尿、蛋白尿、血清尿素氮、肌酐升高、少尿，重者为肾功能衰竭。资料显示甘露醇致肾损害与其使用剂量呈正相关，其损害程度与甘露醇的剂量及用药时间长短有关，每次用量愈大、间隔时间愈短、持续用药时间愈长、肾损害愈严重。对照组(1)中有4例出现血清尿素氮、肌酐升高，对照组(2)及观察组中各有2例出现血清尿素氮、肌酐升高，三组比较差异无统计学意义(P>0.05)。 本研究结果显示对于患者精神症状的改善，对照组(1)、(2)的总有效率显著高于观察组，且对照组(1)与对照组(2)比较差异有统计学意义(P<0.05)，笔者观察到门冬氨酸鸟氨酸注射液联合甘露醇应用对肝性脑病患者的神志改变优于单独应用门冬氨酸鸟氨酸注射液，二者有协同作用。对照组(1)、(2)的血氨水平明显低于观察组，对照组(1)、(2 )的血TBIL水平较观察组明显改善，该研究与此前王文斌曾报道28例肝性脑病患者予以门冬氨酸鸟氨酸治疗后血氨下降显著一致[15]。本研究结果表明，门冬氨酸鸟氨酸能有效降低肝性脑病患者的血氨水平，改善肝功能，缓解各种精神神经症状，改善肝性脑病患者的生存质量，提高生存率， 二者联合用药有一定协同作用，安全性好，不良反应小，值得临床推广应用。

4参考文献

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[收稿日期：2014-01-20编校：陈伟/郑英善]