Dubin-Johnson综合征的临床特点分析

　　Dubin一Johnson综合征咬DJS>是一种少见的以慢性持续性或间歇性黄疽为临床特点的常染色体隐性遗传病、是一种以结合胆红素增高为主的光天性非溶血性黄疽常见于肯少年和幼年_由Dubin和Jo}inson〕于1954年首先报迫DJS是由十-毛细胆管上位于I0d24的多特异性有机阴离子转运蛋FI的基因缺陷，使肝细饱中结合胆红素及其他有机阴离子同毛细胆管排泄障碍，引起血清结合胆红素升高而发生的疾病3除胆红素外其他肝功能指标正常肝脏的大体表现为黑肝，组织学显示肝小叶，扫央区肝细胞溶酶体内棕褐色色素颗粒沉着。和其他肝胆疾病听致胆红素升高疾病相比，是一种良性疾病，不需要紧急治疗斗。　　1机制　　DJS是由于位于1内24的多特异性有机阴离子转运蛋白(c-Vl)、的基因在1006密码子突变，使4个跨膜区和整个第2个三磷酸腺营结合位点缺失，从而丧失转运非胆汁酸有机阴离于的功能5多种抗药性蛋白交存在于肝脏、肾脏、小肠等最新有报遁A13CC基因第17号外·显子基因错义和第2R外显子尤意义突变共同引起的杂台性突变、也可导致Mlil'2蛋口功能丧失6·同时这种转运蛋日在转录水平和转录后水平被一些核受体调节，胆汁淤积时，肝脏、肾脏、肠协同调节降低肝细胞内潜在的毒性胆汁的累积，适应性的转录程序使基底侧胆汁酸摄取减少而基底侧输出泉如VIRI'3和n-1111'4被诱导，另外胆汁酸经基化并被结合使毒性降低并巨水溶性增加而从尿液清除。　　2临床症状　　以持续性或间歇性轻中度皮肤、巩膜_小便发黄为主，可伴有腹痛、乏力、纳差，肝脾肿大少见无皮肤瘤痒。临床症状比较轻微目前研究可能由于乳腺癌耐药蛋白沙resetcancerre-sistanceprotein,RCR川或其他转运蛋白促进了细胞膜对结召胆红索的转运g-9onJS常见于青少年，也可到中老年时诊断，，因为该疾病症状轻微，医生或患者对该疾病认识不足不予重视，导致患者长期误诊，甚至中老年仍就诊，就诊时因为不是该疾病好发年龄，也容易误诊。　　3实验室指标　　3.1肝功能胆红素升高可以以直接胆红素(结合胆红素)升高为主，占50%一800Ic,通常在2一5m别dl，罕见可达2Cfu舒dl，但转氨酶、碱性磷酸酶、一谷氨酸转肤酶均正常有报道3/33例DJS患者动态监测以间接胆红素升高(非结合胆红素少为主。可能是尿首二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UGT)11工和肝细胞NIRT'2的基囚共同缺失所致}'L?GT1A1催化游离胆红素与尿普二磷酸葡萄糖醛酸结合形成结合胆红素3.2尿粪外琳异构体则定尿粪叶琳异构体:正常人尿粪叶琳由25%粪叶琳(UCP)I和75%UCPIII组成MIRP2对，因此L}CPI先通过胆汁排泄，而UCPIII优先通过尿液排泄患D,IS时MRP2活性受损，尿粪叶琳仅少量由T3CRP或其他转运蛋白分泌至胆汁，其他通过输出泵iV11tP3,MRP4,MRP1等排人血中，经肾脏排出使LCP排泄模式发生转变，由排泄到胆汁的模式转变为排泄到尿液a，使尿中CUP比例升一高r}JS患者尿粪叶琳总量止常，CUPT比例升高至80%r,.ClPIII为20%在其他先天性非溶血性黄疽疾病中尿粪lI}琳代谢也可有异常，其PUCPI增高的程度不同，Rotor综合征升高至70%,(iluert's综合征升高至5O%(在纯和状态下)。　　3.3口服胆囊造影行口服胆囊造影检查，由于有机阴离子排泄障碍，造影剂不能排泄到胆道，胆囊不显影。胆道梗阻等任何可能引起造影剂滞留的疾病均可出现胆囊不显影或显影不良，应鉴别排除.　　3.4磺澳酞钠试验磺嗅酞钠(bromosulhhlhzileinc，BSP)为结合型有机阴离子，静脉注射后，BSP清除率表现为45tnin正常峰值和90min异常峰值的双峰，该检查在临床}一已不常用，因为其潜在的严重不良反应〕2一井且在其他肝胆疾病引起的胆道梗阻疾病中也能检测到相似的结果.　　3.5核素肝胆显像静注99mT。一H1DA肝胆显像:止常人肝脏即刻显影，胆管、胆囊30min后显影DJS患者肝脏即刻显影，l.5h后胆囊可显影但肝内胆管始终不显影.　　3.6杆组织活检病理由于毛细胆管排泄结合胆红素障碍，肝细胞内黑色色素沉积’3，使肝脏大体表现为黑色、棕褐色、褐绿色。组织学特征表现为棕褐色粗大色素颗粒主要沉积在肝小叶中央区的肝细胞溶酶体内，该物质成分可能为黑色素样物质}aFalmi等15报道色素颗粒有自发荧光，认为可能有脂褐素存在余肝小叶结构正常，无明显炎性坏死及纤维化黑肝及肝细胞内褐色粗大颗粒也可见于DJ>类似疾病，但该疾病胆红素水平正常‘6，也可见于原发性高草酸尿症T型疾病。　　3.7基因分型　　ABCC2基因的基因分型也可以做，但是不属于临床常规应用，只用于利一研4检测.ABCC2基因功能的生物指标L'CPI/(I+IIT)可作为一种.　　4诊断　　诊断应结合病史、酶学、病毒学等特异性指标，同时排除自身免疫性疾病、布加综合征、肝小静脉闭塞病、药物性肝损伤及B超、CT影像排除肝内外胆道梗阻在或不在腹腔镜辅助下进行肝活检是诊断DJS的重要而有效的方法5,Bosia`}，等采用la服胆囊造影和腹腔镜下肝活检的方一法诊断DJS，近几年有人倾向于无创检查，Christian认为肝活检不推荐用于诊断，可以依据尿粪叶琳异构体测定和肝酶正常的胆红素升高的特点诊断，与DJS良好的预后相比，肝穿本身有创，不是必须进行的检查明确诊断可以避免反复就诊和不必要的治疗，以及避免其加重损害的因素DJ5合并其他疾病时更容易漏诊，有报道DJS合少卜系统性红斑狼疮}8、甲型肝炎2。、遗传性球形红细胞性贫血2〕、慢性乙型肝炎22等疾病，诊断过程是本身确诊的疾病治疗后，黄疽仍持续存在或反复，病情难以解释，进而行肝穿明确诊断合并DJs_因此若所患疾病与反复发作的黄疽无关，或原发性疾病可导致肝损伤，但控制疾病后仍有持续性或反复发作的黄疽，可考虑肝穿排除合ti-DJs鉴别Rotor综合征(RS);临床症状与DJs相似，由于肝细胞损伤后直接胆红素返流人血而升高L4，转氨酶正常，尿粪叶琳排泄总量比DJ5高口服胆囊造影检查胆囊显影正常，99mT。一HID:1肝胆显像肝胆系统均不显影BPS45mi。显著升高.无再次上升高峰。1TRY2规律的在肝细胞胆小管表达15，无黑肝及肝细胞内色素颗粒沉着。有证据表明，Rotor综合征肝细胞的GSH一s转移酶活性降低上.　　5预后　　单纯DJs顶后良好，不需要特殊治疗可给予思美泰、优思弗等综合治疗使患者胆红素水平降。口服避孕药、妊娠、并发其他疾病、手术、饮酒、劳累等可诱发加重.　　6结论　　DJs是一种少见的疾病，以长期反复发作的单纯性黄疽、转氨酶正常为特点，叮行[GI服胆囊造影和尿粪叶琳异构体测定进行诊断，肝活检不推荐用于诊断由于该疾病好发青少年，对于老年患者就诊时，易忽略该疾病，可结合该疾病特点进行诊断，该疾病合并有其他疾病时易误诊，对于有原发性疾病，疾病控制后的持续或反复发作的黄疽，也应考虑除外DJS,诊断困难时可行肝穿刺检查，确诊后可排除严重的疾病(单纯DJS预后良好，不需要特殊治疗.　　参考文献:　　Dubin I,Johnson F. Chronic idiopathic jaundice with unidentiffed pig-ment in liver ceils:a new clinicopathologic entity with a report of 12 cases[J].Medicine(Baltimore),1954,(03):155-197.　　Paulusma CC,Kool M,Bosma P J. A mutation in the human canalicular multispecific organic anion transporter gene causes the Dubin-Johnson syndrome[J].Hepatology,1997,(06):1539-1542.　　甘雨,张鸿飞,朱世殊. Dubin-Johnson综合征临床特点分析[J].中国全科医学,2011,(18):2089-2090.doi:10.3969/j.issn.1007-9572.2011.18.034.　　Strassburg CP. Hyperbilirubinemiasyndromes (Gilbert-Meulengracht,Crigler-Najjar,Dubin-Johnson,and Rotor syndrome)[J].Best Practice and Research in Clinical Gastroenterology,2010,(05):555-571.　　郭长吉,林三仁,李益农. 腹腔镜和肝活检对Dubin-Johnson综合征诊断的价值[J].北京医科大学学报,2000,(02):128-130.doi:10.3321/j.issn:1671-167X.2000.02.009.　　Uchiumi T,Tanamachi H,Kuchiwaki K. Mutation and functional analysis of ABCC2/multidrug resistance protein 2 in a Japanese patient with Dubin-Johnson syndrome[J].Hepatology Research,2012.　　Paumgartner G. Biliary physiology and disease:reflections of a physician-scientist[J].Hepatology,2010,(04):1095-1106.　　Benz-de Bretagne I,Respaud R,Vourc'h P. Urinary elimination of coproporphyrins is dependent on ABCC2 polymorphisms and represents a potential biomarker of MRP2 activity in humans[J].Journal of Biomedicine and Biotechnology,2011.498757.　　FranK M,Doss MO. Relevance of urinarycoproporphyrin isomers in hereditary hyperbilirubinemias[J].Clinical Biochemistry,1989,(03):221-222.　　孙艳玲,赵景民,辛绍杰. 几种主要的先天性胆红素代谢障碍性肝病的临床及病理研究[J].传染病信息,2008,(05):287-290.doi:10.3969/j.issn.1007-8134.2008.05.011.