胰管内乳头状黏液囊腺瘤诊断和治疗新进展

胰腺囊性肿瘤包括浆液性囊腺瘤、私液性囊腺瘤(癌)、囊性内分泌肿瘤、囊性假乳头状瘤及胰管内乳头状钻液囊腺瘤(intraductal papillary mucinous neoplasms.IPMN)。WHO将IPMN定义为由乳头状增生的钻液分泌上皮细胞构成的、伴或不伴过度薪液产生及胰管囊性扩张的特殊病理类型.其比例占原发性胰腺囊性肿瘤的20%-25%,IPMN为癌前病变，与结直肠癌的发病过程类似，遵循腺瘤一腺癌的发展顺序，病变过程极其缓慢.通常约15 -20年。日本学者于1982年首次报道了4例IPMN.并描述了3种特征性的影像学表现:主胰管扩张、壶腹部开口扩张、孰液溢出。近年来由于新的影像学、分子生物学和内镜技术的引人以及患者就诊意识的提高.IPM\的发现率较以往大大提高。近10年来对IPMN的诊断和治疗增加了较多新的认识。

一、IPMN的流行病学

IPMIV的发病与遗传、吸烟、酗酒等因素无显著相关性欧美地区IPMI\男女发病率相近.东亚地区则更多见于男性o=国内IPMN的准确发病率尚少有明确数据.国外统计术后病理结果显示IPMN占胰腺切除样本的发病率约为0.8/100万'。根据肿瘤累及胰管的部位将IPMN分为主胰管型、分支胰管型及混合型3种类型。主胰管型IPMN多见于老年患者，绝大多数起源于胰头部.常导致主胰管扭曲并呈弥漫性或节段性扩张，胰管扩张也可延伸至分支胰管使其呈现囊性改变分支胰管型IPMN多见于年轻患者.好发于胰腺钩突部，也可累及胰尾。IPMN患者多在60岁左右时出现临床表现，有研究显示侵袭性IPMN的发病年龄较良性者晚5一6年、IPMN的临床表现由于IPMN可分泌豁脏样物质，造成胰液流通不畅及主胰管内压力增高，可导致急性胰腺炎反复发作或慢性胰腺炎，相应的表现包括中上腹疼痛(可放射至后背)、梗阻性黄疽、体质量下降、脂肪泻、糖尿病等约20%的工PMN患者不会出现临床症状.实验室检查也无异常.尤其是分支胰管型IPMN常在其他原因行影像学检查时被发现不明原因体质量减轻是无腹痛IPMN患者的常见临床表现.可能与勃蛋白过度分泌致胰管梗阻，最终导致胰腺外分泌功能不足有关近40%的IPMN患者同时存在浸润性癌.其临床表现与胰腺癌相似，可能较易被发现。CA19-9和CEA水平升高仅见于少部分患者(<2000)，与肿瘤的恶性转化不一定相关。IPMN也可侵犯胆管、胃及十二指肠并形成屡管班。

三、IPMN的影像学诊断

IPMN需与慢性胰腺炎、黍占液性囊性肿瘤及胰腺导管细胞癌相鉴别。经皮腹部超声及腹部CT常无法有效鉴别这些病变.需其他影像学检查如内镜逆行胰胆管造影(endosco工)is retrogrude cholangio pancreatography, FRCP)、磁共振胰胆管造影(magneticresonancecholangiopancreatography. MRCP)、超声内镜(胰管内超声)、胰管镜来辅助诊断:CT和MR工有助于明确肿瘤扩展的范围、周围皿管浸润程度及局部或远处是否有淋巴结转移关于IE:电子发射断层成像、positron emission tomography,PET)判断IPM\恶性程度方面的经验较少。

内镜逆行胰管造影(endoscopicretrograde pancreatography, ERP) , MRCP及超声内镜检查可见主胰管弥漫性或节段性扩张，伴或不伴分支胰管扩张，有时可见胰管内充盈缺损(ERP下表现为胰管内可变形充盈缺损)。内镜下见十二指肠主乳头呈典型的“鱼嘴状张开”伴郭液或薪陈样物质溢出时可基本确诊IPMN。当囊性病灶与主胰管相通时，ERC.P有助于确诊分支胰管型IPMN,MRCP对分支胰管异常的判断能力不如ERCP超声内镜下分支胰管型IPM N可表现为多个小的囊性改变.有时可见主胰管与囊性病灶之间的交通，可用于鉴别IPMN和其他囊性胰腺肿瘤。提示恶性变的超声特征包括:①主胰管直径>1 cm;②分支胰管型工PMN的囊性病变最大径>3 cm伴不规则的较厚分隔;③囊壁内结节样增生，最大径>1cm。使用高频超声探头行胰管内超声探查可大致确定主胰管内肿瘤的累及范围。通过ERCP、超声内镜检查可获取活组织、胰液或囊液行细胞学和分子生物学检查以辅助判断肿瘤的恶性转变。

在主胰管显著扩张的情况下，可经胰管镜直接观察肿瘤的形态学特征和累及范围，有助于发现跳跃性病灶，诊断主胰管型IPMN的敏感度可达9500，特异度可达87%,结合窄带成像(narrow-band imaging, NBI)等电子染色技术，可进一步提高对病变良恶性的鉴别力川。提示恶性变的形态学特征包括:①点状或线状红色标记;②鱼籽样改变;③绒毛状增生及赘生型病变囚。

四、IPMN的组织病理学及分子生物学改变

IPMN遵循腺瘤一腺癌的演变过程，其病理类型多变，不同发展阶段具有不同的病理特征。IPMN囊性部分的上皮通常为高柱状的钻液性上皮。随着病变逐渐发展及其乳头样成分的逐渐形成，这种高柱状的戮液上皮可转化生成4种不同类型的上皮细胞，分别为胃型、肠型、胆胰型、嗜酸瘤细胞型上皮细胞。大多数分支胰管型IPMN表现为胃型上皮，其形态学与胃茹膜上皮细胞极为相似，增殖活性较低，极少发生恶变。多数主胰管型IPMN表现为肠型上皮，形态学上与结肠绒毛状腺瘤极为相似，表达尾型同源盒转录因子2 (caudal-typehomeoboxtranscriptionfactor 2 CDX2)及肠茹蛋白2，倾向于转化为浸润性癌。具有胆胰型上皮的IPMN较为少见，上皮细胞多呈立方形伴显著的不典型增生.可见胃型上皮成分，因此被认为是胃型上皮的一种高度不典型增生，1二。胆胰型IPMN特征性地表达肠载蛋白1，无肠戮蛋白和CDX2表达·多转变成浸润性癌，侵袭性较大。嗜酸瘤细胞型上皮细胞内含有较多线粒体.细胞质内含较多嗜酸性颗粒.增殖活性高但较少出现浸润性癌组织。与其他胰腺囊性肿瘤相比.IPMN具有极大的潜在恶性，约35%一40%的IPMN患者在确诊时已有明确的恶性浸润性生长成分二’2〕。由IPMN转变而来的浸润性癌在组织学上分为管型和胶质型。管型浸润性癌在形态学上与胰腺导管细胞癌难以区分，表现为较小的、由结缔组织基质分隔的管状腺体结构，多由胃型及胆胰型IPMN转变而来。胶质型癌在病理学上以茹液湖(其中可见散在分布的癌细胞)为特征性表现，多由肠型IPMN转变而来。

五、IPMN恶性转变的危险因素

IPMN起源于胰腺导管上皮细胞.近一半的IPMN中有K-ra、突变，与肿瘤恶性转化相关。与肠型IPMN相比，胃型工PMN中K-ra、突变的发生率更高山二。IPMN中P53过度表达发生较晚，主要见于癌变过程中。胰腺癌缺失基因4 (deleted in pancreatic cancer locus 4,DPC4)在近50%的胰腺癌中无法测出，但几乎见于所有IPMN，其表达缺失可能提示出现恶变。表皮生长因子、表皮生长因子受体2表达和细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂2A基因表达缺失也见于IPMN，但多见于肿瘤发展后期。肠私蛋白1和肠翻蛋白2的表达见于大多数IPMN上。主胰管型IPMN的恶变可能性大于分支胰管型IPMN，大多数分支胰管型IPMN不发展为浸润性癌。有研究报道，63%的IPMN患者在确诊后5年出现恶性转化，但分支胰管型IPMN患者中仅15%出现恶变m〕有研究随访82例分支胰管型工PMN患者显示，5年内仅500的患者肿瘤内出现了豁膜结节样改变((1例为原位癌)，绝大多数肿瘤在形态学上无任何改变[‘6二。一项研究统计了1J。份IPMN手术切除标本，发现存在薪膜结节样改变及细胞异型增生是预测分支胰管型IPMN恶变的因素，因此推荐主胰管直径妻10 mm,囊性病变最大径妻30 mm,囊腔内壁存在结节样改变者接受手术治疗r"} oIPMN与胰腺外恶性肿瘤的发病有关。有随访显示，34%的IPMN患者发现了胰腺外恶性肿瘤，以胃癌和结肠癌常见，而胰腺非IPMN囊性肿瘤患者中仅12%伴胰腺外恶性肿瘤mo。造成这种现象的原因尚未明了。现有研究结果提示，确诊IPMN后应行胃镜及全结肠镜检查，有助于发现伴随的胰腺外恶性肿瘤。

六、治疗和预后

由于主胰管型IPMN恶变倾向大，2004年Sendai共识意见推荐主胰管型IPMN或混合型IPMN，无论有无症状，均应手术切除。Sendai共识意见推荐的手术指征包括:具有相应症状(如胰腺炎)、主胰管直径,10 mm,囊性病变最大径妻30 mm,囊性病变内壁存在结节样病灶、囊液细胞学证实或高度怀疑恶性变，其他指征还包括随访过程中肿瘤生长加快、存在多发病灶。手术方式根据肿瘤的部位分为全胰腺切除术、胰十二指肠切除术、胰腺远端切除术等,术中胰管镜可辅助确定肿瘤累及范围，冷冻切片对确定肿瘤累及范围及判断是否需扩大切除极为重要。分支胰管型工P_VIN恶变率仅约25%，且可通过大小及其他形态学特征进行预测.因此对无症状、囊性病变最大径毛3 cm、无结节样改变或胰管扩张的患者推荐定期(每6^-12个月)临床影像学随访。早期的IPMN癌变术后3年生存率可为60%^ 80%.分支胰管型IPMN手术治疗的预后优于主胰管型IPMN。浸润性癌术后标本切缘发现癌细胞者3年生存率仅2000，有淋巴结转移者的预后较无淋巴结转移者差。关于浸润性IPMN术后辅助放射和(或)化学治疗的研究结果未提示可提高生存率。

IPMN具潜在的恶变可能，外科手术切除病灶为IPMN治疗的首选方案。对于不具备手术条件的患者，内镜下支架引流解除由豁液堵塞、外压或恶性浸润引起的胆管、胰管梗阻是有效的姑息治疗方法。恶性IPMN致胆管狭窄时可放置塑料或金属支架进行引流。胰腺IPMN并发胆管内屡者，一旦胰腺和胆管间的廖腔形成，进人胆总管的勃液将引起胆管梗阻.使内镜下胆汁引流的操作难度增加非覆膜金属支架易埋人胆管壁，勃液不仅堵塞管腔，而且涂覆在支架外表面.覆膜金属支架堵塞屡口会使戮液造成的高压转向胰管。在豁液上方靠近窦道近端处放置多个塑料支架，塑料支架与管壁间或支架之间的相对运动可产生空隙，利于勃液和胆汁的引流。国外报道了2例IPMN患者的内镜治疗，1例用气囊清除胆总管豁液，放置10 cm lOF双猪尾支架，胆红素水平稳定3个月以上;另1例患者行内镜下十二指肠乳头括约肌切开术后放置2个7 cm lOF}l个15 cm lOF胆管塑料支架进行胆汁、勃液引流，〕。最近有研究报道了主胰管型IPMN的光动力治疗(photo dynamic therapy, PDT)，光敏剂通过静脉途径给药，ERCP下进行胰管插管，激光束插人导管内进行弥散照射，直接杀伤内皮细胞，减少豁液产生，PDT后影像学和组织学检查证实IPMN病灶缩小，症状获改善除了手术和内镜治疗外，向胰腺囊性肿瘤中注射乙醇可显著缩小囊性肿瘤的表面积，破坏囊性肿瘤的内皮，部分患者治疗后囊性肿瘤未再复发脚一但乙醇注射可能会渗漏至主胰管导致疤痕形成。有研究报道分支胰管型工PMN患者接受舒林酸口服治疗.囊性肿瘤和囊性肿瘤内结节样增生均缩小。由于缺乏大样本研究资料.这些治疗方法的有效性有待进一步研究虽然近几年IPMN的诊断和治疗有了很大的进展，但工PMN还是具特异性的病种.自然病史尚未完全阐明.应规范IPMN的诊疗流程，进行多学科合作交流，收集有关资料并对患者进行密切随访，以期进一步提高IPMN的诊治水平。

参考文献

Yamaguchi T,Baba T,Ishihara T. Long-term followup of intraductal papillary mucinous neoplasm of the pancreas with ultrasonography[J].Clinical Gastroenterology and Hepatology,2005.1136-1143.

Ingkakul T,Warshaw AL,Fernández-del Castillo C. Epidemiology of intraductal papillary mucinous neoplasms of the pancreas:sex differences between 3 geographic regions[J].Pancreas,2011.779-780.

Fernández-del Castillo C,Adsay NV. Intraductal papillary mucinous neoplasms of the pancreas[J].Gastroenterology,2010.708-713,e1-e2.

Salvia R,Fernández-del Castillo C,Bassi C. Main duct intraductal papillary mucinous neoplasms of the pancreas:clinical predictors of malignancy and long-term survival following resection[J].Annals of Surgery,2004.678-687.

Shimizu M,Kawaguchi A,Nagao S. A case of intraductal papillary mucinous neoplasm of the pancreas rupturing both the stomach and duodenum[J].Gastrointestinal Endoscopy,2010.406-412.

Pais SA,Attasaranya S,Leblanc JK. Role of endoscopic ultrasound in the diagnosis of intraductal papillary mucinous neoplasms:correlation with surgical histopathology[J].Clinical Gastroenterology and Hepatology,2007.489-495.

Itoi T,Sofuni A,Itokawa F. Initial experience of peroral pancreatoscopy combined with narrow-band imaging in the diagnosis of intraductal papillary mucinous neoplasms of the pancreas (with videos)[J].Gastrointestinal Endoscopy,2007.793-797.

Miura T,Igarashi Y,Okano N. Endoscopic diagnosis of intraductal papillary-mucinous neoplasm of the pancreas by means of peroral pancreatoscopy using a small-diameter videoscope and narrow-band imaging[J].Digestive Endoscopy,2010.119-123.

Furukawa T,Kl(o)ppel G,Volkan Adsay N. Classification of types of intraductal papillary-mucinous neoplasm of the pancreas:a consensus study[J].VIRCHOWS ARCHIV-AN INTERNATIONAL Journal OF PATHOLOGY,2005.794-799.

Sadakari Y,Ohuchida K,Nakata K. Invasive carcinoma derived from the nonintestinal type intraductal papillary mucinous neoplasm of the pancreas has a poorer prognosis than that derived from the intestinal type[J].Surgery,2010.812-817.