三九胃泰颗粒与奥美拉唑联用治疗功能性消化不良疗效和安全性的多中心、随机、双盲、双模拟、平行对照临床试验

功能性消化不良(functional dyspepsia,FD)是一种临床常见的功能性胃肠病,是由胃和十二指肠功能紊乱引起的一组临床综合征(经检查排除引起这些症状的器质性疾病),临床表现多为上腹痛、腹胀、嗳气、食欲不振、恶心和呕吐等上腹不适症状,可持续或反复发作。流行病学调查显示,欧美国家人群患病率为19%~41%,国内为18%~45%,占消化科门诊的20%~50%[3]。为评价三九胃泰颗粒与奥美拉唑联用治疗FD的疗效和安全性,2011年5月至⒛12年3月,由上海交通大学医学院附属瑞金医院为组长单位,联合上海交通Ⅱ大学医学院附属仁济医院、北京军区总医院、北京大学第一医院、南方医科大学南方医院、浙江大学医学院附属第一医院、浙江大学医学院附属第二医院、安徽医科大学第一附属医院、中国医科大学附属盛京医院,共9家医院进行本次临床试验。

对象与方法

一、病例选择

1,病例数量计算依据:综合相关文献报道,奥美拉唑临床治疗FD症状的有效率为60%,根据前期试验和临床应用经验,本试验取三九胃泰颗粒+奥美拉唑治疗FD症状的有效率为77%,三九胃泰颗粒+奥美拉唑模拟剂治疗FD症状的有效率为72%,按照联合用药组:三九胃泰组:奥美拉唑组=⒈⒈1的比例,以α=0.05,β=0·20(把握度为80%)估算样本量,各组均为123例。试验过程严格控制研究质量,将失访率控制在10%之内,确定研究总例数为405例,各组均为135例。本项研究共有9所医院作为研究中心参加临床试验,故每个临床研究中心需要完成45例。

2,纳人标准:①年龄为18~65岁,男女不限。②符合罗马ⅢFD诊断标准者。③为排除肿瘤或器质性疾病而进行内镜和(或)放射学检查。要求在近1年内且在出现消化不良症状后,接受过胃镜或上消化道X线钡剂造影检查但未发现器质性疾病。此外,自接受这些检查评估之后,无体质量下降、贫血或消化道出血的病史或迹象。④患者自愿接受药物治疗,并签署知情同意书。知情同意过程符合药品临床试验管理规范(GCP)有关规定。

3,排除标准:①患有严重的肾脏、肝脏、心血管、代谢、消化、泌尿、神经或精神系统疾病者或经研究者判断不能进人临床研究者。②吞咽障碍患者。③有腹部手术史者(阑尾切除术除外)。④已知有三九胃泰颗粒或PPI使用禁忌证者(如对三九胃泰颗粒或PPI过敏者)或已知对服用三九胃泰颗粒或PPI无效者。⑤需要在试验期间继续使用方案禁止药物进行治疗的患者。⑥哺乳期、妊娠期或计划妊娠的育龄期妇女。⑦在筛选期不接受研究人员要求的相关检查者或在筛选前30d内曾服用过研究药物或参加过药物临床试验者。⑧受试者是直接参与本试验的工作人员,或是本试验工作人员的亲属。⑨乙醇和(或)药物滥用或依从性差的患者。

4,剔除标准:①误诊、误纳人。②经复核不符合人选标准或符合排除标准者。③未曾用药者。④无任何检测记录者。⑤由于使用某种禁用药物,以致无法评价药效。

二、药品来源

三九胃泰颗粒(20g/袋,批号:1009101N)由深圳华润三九医药股份有限公司生产。奥美拉唑肠溶胶囊(商品名为奥克,20mg/粒,批号:201004131)由常州四药制药有限公司生产。

三、试验方法

1,试验设计:本试验为多中心、随机、双盲、双模拟、平行对照临床试验,入选患者随机进入三九胃泰组、奥美拉唑组和联合用药组。2.给药方法和疗程:联合用药组给予三九胃泰颗粒+奥美拉唑;三九胃泰组给予三九胃泰颗粒+奥美拉唑模拟剂;奥美拉唑组给予三九胃泰颗粒模拟剂+奥美拉唑。三九胃泰颗粒用开水冲服,每次20g,每日2次;奥美拉唑每日早餐前0,5h服用1次,每次20mg。疗程为14d。模拟应用法用量同各相对应药物。

四、观察指标和评价标准

1.主要疗效指标:主要疗效指标为服药第14天各组的症状总积分改善百分率,评估达到临床控制、显效、好转和无效者的百分比及总有效率。主要对餐后饱胀感、早饱感、上腹疼痛程度、上腹疼痛频率、上腹烧灼感进行评分。餐后饱胀感、早饱感、上腹烧灼感的评分标准是:无症状,偶有发作且程度轻微,时有发作且症状较明显,频繁发作且症状明显分别计0、1、2、3分。上腹疼痛程度的评分标准是:无症状,不影响日常工作和生活,影响部分日常工作和生活,严重影响日常工作和生活并需要休息分别计0、1、2、3分。上腹疼痛每周发作0次、1至3次、4至6次、7次及以上分别计0、1、2、3分。症状总积分改善百分率=E(治疗前各单项分值总和一治疗后各单项分值总和)/治疗前各单项分值总和]×100%。临床控制指服药后症状总积分改善百分率≥75%;显效指服药后症状总积分改善百分率≥50%但(75%;好转指服药后症状总积分改善百分率≥25%但<50%;无效指服药后症状总积分改善百分率<25%。总有效率=[(临床控制例数+显效例数+好转例数)/总病例数]×100%。

2.次要疗效指标:次要指标为服药14d后,各组FD相关症状较基线值的改善情况。临床控制指症状不足轻度或消失;显效指症状评分由3分转为1分;好转指症状评分由3分转为2分或由2分转为1分;无效指症状无好转或症状加重。有效率=[(临床控制例数+显效例数)/总病例数×100%。

3,安全性指标:①不良反应;②一般体格检查项目(体温、心率、呼吸、血压);③实验室检查(血、尿、粪常规,心电图,ALT、血尿素氮、肌酐)。根据不良反应与研究药物之间可能存在的关系评定为肯定有关、可能有关、可能无关、肯定无关和无法判定。不良反应发生率=E(肯定有关例数+可能有关例数+无法判定情况例数)/用于评价安全性的全部病例数]×100%。

五、统计分析方法

采用SAS9,13软件进行统计分析。计数资料用率或构成比表示,组间比较卡方检验或Flsher确切概率法。计量资料用中位数(四分位数间距)表示,组间比较采用Kruska-Wallis H秩和检验。所有统计检验均采取双侧差异性检验,检验水准α=0,05,P(0.05为差异有统计学意义。三组间的两两比较采用Bonferroni校正,调整后的检验水准α′=0.01⒛。

结果

一、一般资料

共入组受试者405例,三九胃泰组135例,奥美拉唑组135例,联合用药组135例。三九胃泰组进人全分析集(FAS)、符合方案分析集(PPS)、安全性分析集(SS)者分别为130、125、131例,奥美拉唑组分别为131、125、132例,联合用药组分别为123、121、126例。三组受试者的人口学特征、生命体征、既往史、实验室检查、治疗前评分等基线指标差异均无统计学意义(P均>0.05)。三组之间均衡性良好,具有可比性。

二、疗效评价

1,治疗总有效率比较:联合用药组的总有效率[83.7%(103/123)]高于三九胃泰组[69.2%(90/130)]和奥美拉唑组E65.6%(86/131)],差异均有统计学意义(X2=7,3543和10.9033,P=0.0067和0.0O10),三九胃泰组与奥美拉唑组比较差异无统计学意义(P>0.05)。2.受试者症状总积分改善率比较:联合用药组的症状总积分改善百分率E80.00%(42.86%)]高于三九胃泰组E66,67%(40,48%)]和奥美拉唑组[62,50%(43.33%)],差异均有统计学意义(∠=3.7732和4.2062,P=o,Qoo8和0,0001)。三九胃泰组与奥美拉唑组比较差异无统计学意义(P)0,05)。3·单项症状治疗有效率比较:三九胃泰组、奥美拉唑组、联合用药组的餐后饱胀感治疗有效率分别为53,3%(65/122)、50.0%(6o/120)、64,0%(73/1l4),早饱感治疗有效率分别为52.2%(48/92)、47.9%(45/94)、63.2%(55/87),三组差异均无统计学意义(X2=5.06和4,50,P均)0,05)。联合用药组上腹疼痛程度和上腹疼痛频率的治疗有效率分别为75.7%(84/111)和76,6%(85/111),三九胃泰组则分别为65.7%(71/108)和63,0%(68/108),两组间差异无统计学意义(P均>0.05),但均高于奥美拉唑组47,7%(53/111)和45.0%(5o/111),上腹疼痛程度X2=18.3205和7,2153,P均<0.0125,上腹疼痛频率X2=23,15奶和7,0723,P均<0.0125]。联合用药组上腹烧灼感的治疗有效率88.8%(79/89)高于奥美拉唑组E74.2%(72/97),X2=6,4225,P=0,o113],奥美拉唑组则高于三九胃泰组E49,5%(46/93),X2=12.3723,P=o,o004。

三、安全性评价

405例人组病例的SS为389例。试验期间共有14例受试者发生了不良反应,临床表现为头晕、嗜睡、烧心、腹痛、AI'T升高等,其中轻度12例,中度2例,不良反应发生率为3,6O%(14/389)。三九胃泰组、奥美拉唑组、联合用药组的不良反应发生率分别为3,8%(5/131)、3,0%(准/132)、4.0%(5/126),差异无统计学意义(P>0,05)。

讨论

FD已成为影响现代人生活质量的重要疾病之一。根据临床特点,罗马Ⅲ标准将FD分为2个临床亚型:①上腹疼痛综合征(epigastⅡc pain syndrome,EPS),即上腹痛和(或)上腹烧灼感;②餐后不适综合征(postprandial山stress syndrome,PDS),即餐后饱胀和(或)早饱h￡。FD多表现为异质性病症,其病因和发病机制至今尚未完全阐明。研究发现,胃肠动力障碍、内脏感觉异常、胃酸分泌异常、Ff,勿zo'￡感染、遗传易感性、精神心理因素与FD的发病密切相关[6]。目前,FD的临床治疗以缓解症状、提高患者生活质量为主要目的,在采取综合性治疗方法的同时,应依据其可能存在的病理生理学特征进行整体调节,选择个体化的治疗方案17]。本研究结果显示,三九胃泰颗粒与奥美拉唑联用治疗FD的综合疗效最好,均优于两药单用组;三九胃泰组与奥美拉唑组的综合疗效相当。其中,餐后饱胀感和早饱感方面,三组疗效无差异。上腹疼痛程度、频率方面,三九胃泰组与联合用药组疗效相当,均优于奥美拉唑组。上腹烧灼感方面,联合用药组疗效优于奥美拉唑组,奥美拉唑组疗效优于三九胃泰组。三组的不良反应发生率无差异,均有较好的安全性。

三九胃泰颗粒具有清热燥湿、行气活血、柔肝止痛、理气健胃的功能,主要用于上腹隐痛、饱胀、反酸、恶心、呕吐、纳减、心口嘈杂感等,疗效确切,不良反应小。三九胃泰颗粒中的三叉苦能清热解毒;九旱香、两面针、木香能行气活血,和胃止痛;白芍能敛阴柔肝,缓中止痛,有解除胃肠平滑肌痉挛作用1:L。药效学研究也表明,三九胃泰颗粒能调节胃肠功能紊乱,影响H,匆zor扌与胃上皮细胞黏附,抑制胃蛋白酶,修复胃黏膜EⅡ11]。因此三九胃泰颗粒治疗FD各症状均有较好疗效,特刽对改善上腹疼痛症状疗效显著。奥美拉唑作为PPI,通过抑制胃黏膜壁细胞H+K+ATP酶的活性,抑制胃酸分泌,从而迅速缓解上腹疼痛、烧心等症状。因此奥美拉唑对改善FD的烧灼感症状疗效显著。三九胃泰颗粒与奥美拉唑联用,能发挥优势互补、协同增效的作用,不仅迅速缓解FD患者餐后饱胀感、早饱感、上疼腹痛和上腹烧灼感等症状,而且能显著提高患者的生活质量。本研究初步探索研究和验证了单用三九胃泰颗粒治疗FD、三九胃泰颗粒与奥美拉唑联用治疗FD的疗效及安全性。根据方案,研究组成员讨论达成一致意见,纳入病例为符合FD诊断标准者,但临床研究总病例数较少,因此未根据EPS和PDS亚型进行分层分析,比较FD不同亚型的疗效差异。另外,西医系统进行中医证候评价存在局限性,所以未比较不同中医证型间的疗效特点。因此,有待在后续临床研究中根据罗马Ⅲ标准进行亚型分析,以及在中医系统开展中医证候疗效评价,通过中西医疗效评价相结合的方式,为FD的临床个体化治疗提供循证医学证据。

综上所述,三九胃泰在改善上腹疼痛方面疗效显著,奥美拉唑在改善上腹烧灼感方面疗效显著。两药联用治疗FD具有协同增效、安全性好的优点,不仅能迅速缓解临床症状,而且能显著提高患者的生活质量,是目前治疗FD比较理想的方案。

参考文献

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