家族性Brugada综合征三例

Brugada综合征是由于心肌离子通道功能异常,以突发性恶性室性心律失常为主要临床表现的-组综合征,其临床特点:(1)特异性右胸导联(V1~3)ST段抬高。(2)心脏结构正常。(3)反复发作致命性快速室性心律失常。基础研究显示Brugada综合征是一种常染色体显性遗传病,有家族性发病特点。现将2009年1月至2011年1月在温州医学院附属第一医院心内科收治3例Brugada综合征患者并追踪家族成员情况报道如下。

例1 男,90岁。既往否认高血压、糖尿病病史,否认黑蒙晕厥史。患者因体检发现甲状腺结节人住普外科。术前检查电解质未见异常,超声心动图未见异常,标准12导联心电图示Vl~2导联J点抬高,ST段呈下斜形抬高0,15~0.30mV,T波倒置,符合BrugadaI型心电图改变。人院后持续心电监护下未见室性心律失常。行心内电生理检查,术中诱发心室颤动,经300J直流电除颤成功。患者Brugada综合征诊断明确,建议植人埋藏式心脏复律除颤器(ICD),但家属因经济原因拒绝安装出院。

家族情况:患者3岁时母亲猝死,具体情况不详。患者长子,44岁,无晕厥病史,标准心电图示V1-4导联ST段抬高,呈早期复极综合征表现,Vl~3导联位置上移1个肋间后再行心电图检查提示V1-2ST段马鞍形抬高0.1mV,符合Brugada型心电图改变。患者次子,42岁,无晕厥病史,标准心电图示呈右束支传导阻滞型,V1-3J点抬高,ST段呈马鞍形抬高0.15~0.20mV,田段终末部抬高>0.10mV,符合BrugadaⅡ型心电图改变。其余直系亲属无晕厥表现,心电图未见田段改变。

例2 男,46岁,既往体健,因突发晕厥人当地医院就诊,收人病房后再次发作晕厥,心电监护提示心室颤动,予300J直流电除颤抢救成功后标准12导联心电图示Vl~3导联J点抬高,ST段呈下斜形抬高0.15~0.25mV,符合Brugada型心电图改变特点,电解质,心肌酶未见异常,诊断Brugada综合征明确。转人我院后超声心动图未见异常,予植人ICD,术后1.5年随访检测到因心室颤动放电2次。

家族情况:患者父亲于49岁时夜间不明原因猝死。其亲弟41岁,有黑蒙表现,心电图提示早期复极综合征表现,收人病房,心内电生理检查未诱发室性心动过速、心室颤动。其余直系亲属无晕厥表现,心电图均提示未见异常。

例3 男,4O岁,既往体健,心电图未见异常,因反复晕厥38h人院。急诊就诊时再次发作晕厥,当时心电监护提示室性心动过速发作,予电转复成功转复窦性心律。标准12导联心电图示V1~3导联J点上移,ST段上斜形抬高0.10~0.2OmV,呈轻度马鞍形改变,V1~3导联位置上移1个肋间后心电图检查提示V1~3导联ST段呈下斜型抬高达0.2mV,符合Brugada综合征I型心电图改变特点,血电解质未见异常,超声心动图未见异常,诊断Brugada综合征明确,人院后植人ICD,手术过程顺利,术后随访1年未检测到室性心律失常。

家族情况:患者舅父于49岁时夜间不明原因猝死。其亲弟33岁时不明原因猝死,其亲姐心电图有胸前导联J点抬高。其余直系亲属无晕厥表现,心电图未见异常。

讨论  2O世纪早期,菲律宾医学杂志就报道青年夜间猝死的病例,临床特点类似Brugada综合征,当时称之为Bangungut(睡眠猝死时尖叫),此后泰国,日本都有类似报道。1992年Brugada等[1]总结报道了8例心脏结构正常,心电图以右束支传导阻滞伴V1~3导联ST段抬高为特征,有晕厥或猝死发作的新综合征,引起医学界广泛关注,此后世界各地都有报道。统计数字显示东南亚是全球发病率最高的地区,泰国、菲律宾、日本发病率较高,中国、韩国较低[2]。1996年Myazaki等将此独特的临床电生理病症命名为Brugada综合征。

Brugada综合征可引起突发性恶性室性心律失常甚至猝死,占所有心脏猝死的4%~12%,占无器质性心脏病猝死的2O%~5O%[3],患者多为男性,男:女=8:1,发病年龄多在30~40岁。Brugada图形为诊断Brugada综合征的先决条件,典型的Brugada图形表现为右胸导联ST段抬高、类右束支传导阻滞图形及T波倒置,三者称为“三联征”或“Brugada图形三联征”。根据心电图特征可分为I、Ⅱ、Ⅲ型[4]:(1)I型:J点(波)抬高≥0.20mV,T波负向,ST罚形态呈下斜形。(2)Ⅱ型:J点(波)抬高≥0.2OmV,T波正向或双向,ST-T形态呈马鞍形,ST段终末部抬高≥0.10mV。(3)Ⅲ型:J点(波)抬高≥0.20mV,T波正向,ST-T形态呈马鞍形,田段终末部抬高<0.10mV。此外,Brugada图形还具有以下三大特征:(1)隐匿性:指一般情况下Brugada图形不出现,应用药物激发试验后才出现,所应用的药物主要为I类钠通道阻滞剂。(2)间歇性:在不同时间或不同次的心电图记录中,患者的Brugada图形时有时无,将V1Ⅱ导联的记录电极部位从第4肋间垂直提高到第3或2肋间可提高其检出率。(3)多变性:在同一患者不同时间观察到的心电图图形不同,其三联征均具有多变性,且三者的变化呈一定的同步性。本研究病例1及病例2均检测到I型改变,病例3胸前导联上移1个肋间后显示典型I型改变,病例1长子心电图上移1个肋间显示Ⅱ型表现,病例2心电图显示动态变化,有多变性。2002年欧洲心脏病协会关于Brugada综合征诊断和治疗的专家共识性建议中诊断标准包括两个方面囹:一要具备特征性异常心电图表现,二要有相关的症状或心脏事件。不能解释的晕厥、晕厥先兆、猝死生还病史和家族性心脏猝死史是诊颐的重要线索。如患者出现典型的I型心电图改变,且有下列临床表现之一,并排除其他引起心电图异常的因素,可诊断Brugada综合征:(1)记录到心室颤动。(2)自行终止的多形性室性心动过速。(3)家族心脏猝死史(<45s岁)。(4)家族成员有典型的I型心电图改变。(5)电生理诱发心室颤动。(6)晕厥或夜间濒死状的呼吸。如无上述临床症状仅有特征性心电图改变不能诊断为Brugada综合征,只能称为Brugada样心电图改变。此外Brugada综合征的诊断要求必须排除器质性心脏病和可引起右胸导联田段抬高的其他情况,包括急性前间壁心肌梗死、急性心包炎、早期复极变异、右束支传导阻滞、肺栓塞、先天性长QT间期综合征等。这3例患者均除外其他可引起右胸导联ST段抬高心电图改变的疾患,超声心动图检查排除器质性心脏病。病例1心电图呈I型表现,心内电生理检查诱发心室颤动,故诊断明确。病例2及病例3均记录到恶性室性心律失常,心电图并有典型I型表现,诊断明确。

Brugada综合征呈常染色体显性遗传,有家族性发病特点,但也有约15%患者无家族史可追溯。基础研究认为编码钠电流、瞬时外向钾电流(Ito)、ATP依赖的钾电流、钙-钠交换电流等离子通道的基因以及锚蛋白基因突变都可能是Brugada综合征的分子生物学基础。世界上第一个被证实的致病基因是编码心脏钠通道α亚单位基因SCN5A(位于3p21)[6],在心室复极早期,由于sCN5A基因突变导致内向钠电流(INa)减少和Ito明显增加,心室外膜与内膜之间I忆的电位差明显增加,从而产生J点的抬高和ST段的抬高,导致特征ST改变。但基因研究发现仅有18%~30%的Brugada综合征患者携带sCN5A基因突变[3],提示存在其他致病基因突变,导致动作电位早期Ito活性增加或钙内流(ICa)活性降低,从而引起这种特异的心电图改变和心律失常发生,可见Brugada综合征的致病基因具有多态性。不同患者基因突变类型可能不同,但都涉及Ito和ICa的活性改变。Verkerk等[7]在2个除外sCN5A基因突变的家系中发现KCNH2基因功能活动性突变,使心肌细胞IKr增加,引起整流增强,形成与sCN5A基因突变类似的细胞电生理改变。近年又有5个基因突变被证实与Bm胛da综合征发病有关,包括GPD1乇、CACNA1c、CACNBzb、KCNE3、sCN1B阝刈。本报道中各家系中均有成员发生猝死,例1患者2个儿子均有心电图典型表现,甚为可惜的是这3个家系均拒绝行基因检测,无法提供遗传学结果。

Brugada综合征的治疗目的在于防止心室颤动的发生,减少猝死率。目前预防Bm胛浼综合征猝死发生惟一有效的方法是植人ED,无论自发还是药物诱发出I型Brugada心电图表现的症状性患者如果曾有过心脏猝死发作史,均应接受ICD治疗。患者如果仅有相关的症状如晕厥、抽搐或夜间濒死性呼吸,在排除非心脏原因后,也可接受ICD治疗。无症状患者有I型Brugada心电图表现时如有心脏猝死家族史怀疑是由Brugada综合征导致的应进行心内电生理检查,如果诱发出室性心律失常,应该接受ICD治疗。本报道中病例2及病例3均植人了ICD治疗。安装1CD后患者还应该注意避免诱发心室颤动发作的诱因,如避免进食高糖食品、过度运动、发热、服特殊药物等。因安装ICD价格昂贵,且需定期更换,近年也在寻找药物预防的可能性,理论上只要能减少Ito或增加L型钙通道的ICa电流的药物干预都可以改变心电图异常,减少心律失常发生。但目前尚没有大规模研究证实任何药物可完全有效预防Brugada综合征引起的猝死。个例报道显示少数药物可部分预防心室颤动发作。IA类药物奎尼丁可阻滞Ito,降低Brugada综合征患者恶性心律失常发生率,并可用来终止电风暴[11]。异丙肾上腺素可增强L型钙通道的ICa,使患者抬高的田段恢复,用于电风暴时治疗[12]。磷酸二酯酶抑制剂西洛他唑可减少Ito并增加L型钙通道的ICa,个例报道显示安装ICD患者口服西洛他唑2O0mg(日1次)13个月均未发作心室颤动[13]。因室性心动过速、心室颤动多数情况下均由室性期前收缩诱发,2003年法国的Haissaguere等[14]报道针对3例Brugada综合征诱发室性心动过速、心室颤动的室性期前收缩进行局部射频导管消融,随访(7±6)个月无心室颤动、晕厥和心脏猝死,因目前这种方法积累的病例尚少,其长期效果有待大规模试验和长期随访来验证。病例1因经济原因拒绝安装ICD,我们予美西律片治疗,但患者仅服用2个月,后拒绝药物治疗,电话随访2年,尚健在。

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