老年肿瘤患者的内科治疗进展

　　作者：张国铎 钱晓萍 刘宝瑞

　　【关键词】 老年人药物代谢

　　在目前的临床实践中，通常以患者实足年龄为限度决定抗肿瘤治疗的取舍，患者即使身体状况良好也会过多考虑治疗的不良反应而较少接受积极的治疗。最近，循证医学研究表明，年龄本身并不是肿瘤化疗的禁忌证和预后的独立相关因素，治疗的限制因素在于患者的功能状态、并存病及疾病分期[2]。本文以非小细胞肺癌(NSCLC)和大肠癌为例就老年肿瘤的特点、病情评估和治疗等方面的进展进行阐述。

　　1 老年人药物代谢动力学改变

　　老年人消化系统功能的改变如胃酸缺乏、胃排空速度减慢、药物延迟进入小肠、胃肠及肝血流量减少等，直接影响药物的吸收，使药物作用强度下降;其总体液减少，脂肪含量明显增加，脂溶性药物更易分布至周围脂肪内，使分布容积增大，而水溶性药物则更集中于中央室，使分布容积减少;老年人血清白蛋白和血红蛋白浓度的下降限制了水溶性药物如顺铂、甲氨蝶呤等的分布容积，增加其毒性;药物体内代谢缓慢，半衰期延长;肾血流量减少，肾小球滤过率降低，药物排泄能力下降，毒性易蓄积。

　　老年患者药代动力学参数的改变中，药物的分布容积和肾脏排泄的变化与化疗药物毒性关系最为密切。如晚期肿瘤患者因消耗和营养不良极易发生低蛋白血症，使用顺铂或甲氨蝶呤时血浆的可结合白蛋白减少，游离药物浓度增高，毒性增大。而脂溶性药物蒽环类如用量大，峰浓度增高，半衰期延长，增加心脏毒性。最近国际老年肿瘤协会推荐[3]，在初始的化疗之前，应评估患者的并存病、多药治疗情况、水合作用状态及肾功能，并可根据其肾小球滤过率来调整经肾脏排泄或具有肾脏毒性药物的剂量。

　　2 老年人健康综合评估(comprehensive geriatric assessment，CGA)

　　同一年龄段的老年患者常常有不同的机体状况，其个人的机能状态、并存病、营养、多药治疗、认知能力、情感评价及社会经济状况，都直接影响患者临床治疗方案的决策。因而NCCN指南及美国癌症协会推荐在临床治疗前及临床试验入选标准中使用CGA[46]。

　　通过评估可将老年肿瘤患者分为3个具有不同预期寿命和不同治疗风险的群体：(1)功能上独立，没有并发病者，他们可以接受标准抗癌治疗;(2)1个或更多工具性生活活动需要帮助和(或)有2个并发病者，他们可以从特别的给药方式的治疗中受益，如低剂量起始而后加量的方式;(3)虚弱的患者，即有1个或更多的日常生活活动需要帮助，3个或更多的并发病，以及1个或更多的衰老症状。虚弱者的预期寿命有限且功能储备接近耗竭，在治疗上，以缓解症状和维持生活质量为首要目标。然而，虚弱者仍可能从不良反应低的药物如健择(GEM)、长春瑞宾(VNB)或紫杉类的化疗中受益。随着年龄增长，第一类群体的比例减少，第三类群体增多，同时第二类群体在85岁前增多，之后随增龄而减少。

　　3 老年肿瘤患者的化疗

　　体力状况(PS)好的老年肿瘤患者可以从标准化疗中获得与年轻患者同样的疗效，不良反应可以承受。近年来，针对体力状况较差老年肿瘤化疗相关的临床试验，尤其在老年NSCLC和大肠癌方面取得了一些成果。

　　3.1 NSCLC

　　3.1.1 推荐单药：来自大量Ⅱ期临床研究的结果(表1)显示，第3代化疗药物VNB、GEM、紫杉类[紫杉醇(PTX)、多烯紫杉醇(DOC)]单药在治疗老年晚期NSCLC中获得了3.4%～39%的客观反应率和3.5～10月的中位生存期，体现出较好的疗效，而不良反应相对较轻。意大利老年肺癌患者VNB治疗研究(ELVIS)是第一个针对老年(≥70岁)晚期NSCLC的Ⅲ期随机临床试验，其研究证明，与最佳支持治疗相比，单药VNB化疗可以延长生存期，提高生活质量，治疗组1年生存率明显优于对照组(32%比 14%)，药物相关的不良反应较轻，可以耐受[20]。日本西部胸部肿瘤协作组(WJTOG)报道了单药DOC与VNB对比 [21]，一线治疗老年NSCLC的Ⅲ期临床研究显示，DOC在中位生存期(13.9月

　　比9.9月)、缓解率(22.7%比 9.9%)和改善疾病相关症状上均有优势。以上临床试验既证实了老年肿瘤患者可以从化疗中获益，也显示了第3代化疗药物的地位。基于以上研究结果，第3代化疗药物的单药治疗成为老年及PS≥2的晚期NSCLC患者治疗的推荐方案[5]。表1 单药治疗老年晚期NSCLC的Ⅱ期临床试验13篇文献分析

　　3.1.2 非铂联合方案不优于单药：第3代化疗药物单药在老年患者治疗中的可耐受性，使人们对其联合应用的研究充满期待。Ⅲ期临床试验中，意大利老年肺癌多中心(MILES)比较了VNB+GEM联合与VNB、GEM分别单药治疗老年晚期NSCLC的疗效和不良反应，结果表明3组疗效相近，而与VNB、GEM分别单药治疗相比，联合用药在延长生存期、改善生活质量上没有优势，且毒性增加[22]。尽管意大利南部肿瘤协作组(SICOG)和Frasci等[23]、 Comella 等[24]的研究均显示联合方案较单药在反应率、中位生存时间、1年生存率上有优势，但2组试验入选的老年病例均为PS评分较好且并存病较少者，且研究的病例数远少于MILES试验，因而对于PS不佳、多器官功能衰退的老年患者，非铂药物联合不优于单药。

　　3.1.3 慎用含铂方案：尽管铂类与VNB、GEM、PTX、DOC的联合化疗是晚期NSCLC的标准一线治疗，但一项回顾性研究分析了含顺铂化疗方案在NSCLC中的应用，发现化疗开始30 d内的病死率随年龄的增加而增加(在≤54、55～59、60～64、65～69和≥70岁等人群中分别为0.5%、3.3%、3.2%、7.1%和12.5%，P<0.01)[25]，这可能与老年患者肾脏排泄下降，铂类尤其是顺铂的肾脏毒性较大有关。这也使含铂的联合化疗在老年肺癌患者中的应用备受争论。目前尚没有针对老年晚期肺癌患者的前瞻性的Ⅲ期临床试验结果提供合适的含铂方案的化疗，而几项无年龄上限的含铂Ⅲ期试验的老年亚组回顾性分析[2628]认为，在任一疗效判断中老年患者的受益与年轻患者都没有明显的差异，只是比年轻者不良反应重，如白细胞减少症、神经精神异常等。需要注意的是，这些临床研究结果不能推演至所有的老年肿瘤患者。

　　3.2 大肠癌

　　3.2.1 以5氟脲嘧啶(5FU)/亚叶酸钙(CF)或5FU/左旋咪唑(LV)为基础的方案是老年患者的标准化疗：Sargent 等[29]混合分析了不同年龄段结肠癌术后患者接受5FU/LV或5FU/CF辅助化疗的疗效和不良反应，该研究包括7个Ⅲ期随机临床试验，共3351例Ⅱ、Ⅲ期结肠癌患者，其中2个试验组为5FU/LV方案，5个试验组为5FU/CF方案，对照组仅术后随访。结果，术后辅助化疗可降低复发的风险32%，降低死亡危险24%，5年生存率71%(对照组64%)，获得生存优势。将患者分为4个年龄组，即≤50、51～60、61～70和>70岁，分析后各亚组得出的结论相同，没有观察到疗效与年龄间的相关作用，老年患者的不良反应发生率也没有增加。

　　Jessup 等[30]收集了1990～2002年560家医院85 934例Ⅲ期结肠癌患者的资料，对≥80岁亚组(5898例)的分析显示，接受5FU为基础的术后辅助化疗者，其5年生存率与年轻者相当，而优于仅行手术治疗者。

　　Folprecht等[31]分析了22个以5FU为基础方案治疗转移性结肠癌的欧洲临床试验，其中19个随机试验，3个Ⅱ期临床试验，共3825例，其中≥70岁者629例。分析结果，接受5FU为基础方案化疗的老年患者与<70岁的患者在总反应率(23.9%比21.1%)、总生存期(10.8月比11.3月)、无进展生存时间(5.5月比5.3月)方面均无明显差异。

　　Goldberg等[32]则分析了4个以FOLFOX4(草酸铂/5FU/CF)方案作为术后辅助化疗或一线、二线治疗晚期结肠癌的临床试验，涉及病例3742个，其中614例≥70岁。与年轻人(<70岁)相比，老年患者在反应率、无进展或复发生存时间、总生存期上的受益以及非血液学毒性发生率上没有差别，但有更多的Ⅲ度或Ⅲ度以上的血液学毒性，认为对于老年结肠癌患者，FOLFOX4方案是安全而有效的。

　　从以上回顾性分析的结果可见，以5FU/CF或5FU/LV为基础的方案是老年结肠癌患者的标准化疗选择。当然，该结论的局限性仍在于亚组分析缺乏代表性，仍需前瞻性的针对老年患者的随机对照试验。

　　3.2.2 口服氟脲嘧啶类药物方便而可靠：尽管从药代动力学来看，老年人口服用药会影响药物的吸收，但临床试验的结果却认为口服化疗药的生物利用度即使是在≥80岁的肿瘤患者也没有明显的影响[33]。在希罗达一线治疗51例Ⅳ期结直肠癌患者(≥70岁)的临床试验[34]中，给药2500 mg/(m2·d)×14 d，反应率为25%，中位进展时间为7.9月，Ⅲ～Ⅳ度不良反应的发生率与≥80岁患者比较无明显差异。其耐受性好，且用药方便，老年患者容易接受。此外，希罗达的代谢产物70%通过肾脏排泄，因而当严重肾功能损害时[即肌酐清除率(CCr)<30 ml/min]应禁用，中度肾损时则应适当减量[35]。一项来自西班牙Ⅱ期临床试验[36]观察了XELOX(希罗达/草酸铂)一线治疗50例≥70岁转移性结直肠癌患者的疗效和安全性，其给药方式为：草酸铂130 mg/m2，第1天;希罗达1000 mg/m2，2次/日×14 d。对于CCr在30～50 ml/min的患者，希罗达剂量调整为750 mg/m2，2次/日。结果显示，6%完全缓解，30%部分缓解，中位生存期13.2月，中位无进展生存时间5.8月。口服的氟脲嘧啶类药物如希罗达、优福定无论单药或是联合用药均在临床试验中体现出了较好的反应率，不良反应可耐受，且避免了反复住院及静脉用药相关不良事件的发生，是老年患者更愿意接受的选择[3739]。

　　4 分子靶向药物的特点符合老年患者的用药原则 首先，分子靶向药物对肿瘤细胞的高度选择性作用，减少了对正常机体功能的影响;其次，不良反应以皮疹、腹泻等多见，大多轻微，易控制;而且，部分药物为口服给药，使用方便。因而分子靶向药物在老年肿瘤中的应用也是近年来研究的热点，但目前的报道[4045]多为小样本的临床试验，其疗效及安全性评价尚有待研究，而肺癌以外其他老年肿瘤的研究鲜有报道。Scagliotti等[40]研究吉非替尼(gefitinib)与VNB、GEM联合治疗≥70岁的晚期NSCLC的疗效及毒性，发现与GEM的联合有效率低，但耐受性好;而与VNB的联合毒性较强，72%表现出Ⅲ～Ⅳ度的粒细胞减少，且有3例治疗相关死亡。Jackman等[41]的Ⅱ期临床试验观察了埃罗替尼(erlotinib)一线治疗80例老年ⅢB/Ⅳ期NSCLC的疗效，结果显示，10%部分缓解，41%疾病稳定>2月，中位进展时间为3.5月，中位生存期10.9月，1年生存率为46%，2年生存率19%。痤疮样皮疹和腹泻的发生率分别为79%和69%，有1例治疗相关死亡。43例肿瘤标本检测了表皮生长因子受体(EGFR)和kRAS突变情况，其中9例有EGFR突变者表现出了明显的疾病控制和延长的进展时间、生存期。

　　5 辅助治疗

　　5.1 促红细胞生成素(EPO) 贫血的发生率随年龄增长而升高，特别是65岁以后更加明显。它常常是化疗相关毒性的一个危险因素，可导致水溶性药物分布容积下降，峰浓度升高，药物毒性增加。尤其是与红细胞结合的蒽环类抗生素、紫杉类、鬼臼乙叉甙等毒性增加相关。另外，贫血也可引起心血管病、充血性心力衰竭、痴呆等。维持血红蛋白>12 g/dl有利于乏力的缓解，并避免药物毒性的增加。NCCN推荐在血红蛋白<10 g/dl时使用EPO来纠正化疗相关的贫血，同时服用铁剂补充造血原料。

　　5.2 集落刺激因子(CSF) 骨髓抑制是化疗常见的不良反应，在老年患者更易发生。尤其是使用骨髓抑制较强的方案如环磷酰胺/阿霉素、DOC/阿霉素、卡铂/PTX等，应常规预防性地使用CSF(包括GCSF和GMCSF)，可降低药物相关粒细胞减少及感染发生的可能性。

　　6 结语

　　综上所述，对老年肿瘤患者的内科治疗的研究结果可总结如下：(1)治疗前的CGA是老年患者个体化选择治疗方案的前提。通过评估使临床医师、患者及家属三方了解其预期寿命、PS、治疗可能的受益和风险，为治疗决策提供依据;(2)标准化疗方案是PS良好、功能独立、没有并发病的老年患者的首选治疗;(3)第3代化疗药物单用推荐用于治疗老年NSCLC患者PS不佳者;(4)口服化疗药物更适合于老年患者;(5)根据老年人的药代动力学特点选择药物、给药方式和用量。如贫血患者，应慎用蒽环类抗生素、DOC类、鬼臼乙叉甙等药物;肾脏损害患者，应慎用或参照CCr使用经肾脏排泄药物，如顺铂、甲氨蝶呤、希罗达、博莱霉素等药物;(6)分子靶向药物适合于老年肿瘤患者的特点，但有待临床试验进一步证实;(7)EPO、CSF、最佳支持治疗等有益于老年肿瘤患者完成化疗。

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