丙戊酸钠对癫痫患儿体重、瘦素及神经肽Y的影响

癫痫( epilepsy) 是一种全球性疾患，我国的癫痫发病率为35/10万，即目前我国大约有900 万癫痫患者，而0～14岁儿童癫痫发病率为151/10万，7岁以内起病占总数的82.2%[1 ]。儿童癫痫可导致生长发育迟缓、智力低下、严重时危及生命，确诊后药物治疗是目前小儿癫痫基本和首选的治疗手段。抗癫痫药物丙戊酸钠(Valproic Acid,VPA)疗效显著高于新型抗癫痫药物拉莫三嗪和托吡酯，且口服吸收快，对认知功能影响小，耐受性好，很少使发作加重、加频，保留率高，撤药发生率低(2%~5%)[2]，在第25届国际癫痫大会上全世界癫痫病专家就一致认为VPA是治疗儿童各种类型癫痫发作和综合征的首选药物[3 ]。然而，癫痫患儿服用VPA后体重增加是常见的不良反应，伴随而来的是对VPA的依从性下降，导致癫痫控制不良。多数研究已证实瘦素在脂肪储存中发挥重要作用，神经肽Y(neu ropeptide Y，NPY)是最强有力的摄食刺激因子，因此，本研究旨在探讨VPA引起癫痫患儿体重增加与瘦素- NPY系统的关系。现报告如下。

1资料与方法

1.1 一般资料：选择2011年5月~2013年5月在我院神经内科门诊就诊的癫痫患儿48例为试验组，其中男33例，女15例，年龄2~9岁，平均年龄(5.05±2.97)岁，身高82~141cm，平均(102.59±19.85)cm，体重范围8.8~32.1 kg，平均(18.68±6.47)kg。所有入选患儿均符合以下纳入标准：①诊断标准符合1981年国际抗癫痫联盟癫痫和癫痫综合征的分类;②首次诊断并使用抗癫痫药物;③近期未使用过影响糖、脂代谢及生长发育的药物;④自然进食状态;⑤内分泌或遗传代谢性疾病除外;⑥家长同意并签署知情同意书。另选择了24 例健康儿童作为对照组。两组儿童在年龄、性别、体重、身高比较，差异无统计学意义(P >0.05) 。

1.2 方法 1.2.1 治疗方法：试验组使用VPA(杭州赛诺菲安万特民生制药有限公司生产)，以10 mg/kg·d作为起始剂量，后逐渐增加至有效维持剂量。对照组不予任何干预处理。 1.2.2 体检观察指标：治疗前以及治疗后1个月、3个月、6个月末，于清晨8:00空腹状态下由专人测量体质量(kg)和身高(m)，体质量指数(BMI)=体质量/身高2(kg/m2)。每次复诊时需详细询问并记录其食欲变化情况。 1.2.3 血浆瘦素和NPY测定：治疗前及治疗后1个月、3个月、6个月末，于清晨8:00空腹状态下采集静脉血4 m l，自然凝固10~20 min，离心(2 000~3 000转/min)20 min，后仔细收集上清，溶血严重标本剔除，血清置-70℃冰箱保存待测。保存过程中如出现沉淀，应再次离心。采用放射免疫法，严格按照说明书步骤进行操作(试剂盒购自北京普尔生物科技有限公司)。

1.3 统计学分析：所有数据用均数±标准差(x〖TX-*3〗±s)表示，采用SPSS13.0软件进行统计学处理，组间BMI、血浆瘦素和NPY水平比较采用两独立样本t检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1 VPA治疗患儿食欲变化情况：试验组中经VPA 治疗后表现出食欲增加的患儿43例，主要体现在单次进食量和进食次数的增加，食欲无明显变化的患儿4例，食欲欠佳的患儿1例。对照组患儿食欲无明显变化。 2.2 VPA治疗患儿BMI、瘦素及NPY变化情况：试验组、对照组治疗前后BMI、血清瘦素及NPY变化见表1。两组治疗前BMI、血清瘦素及NPY比较，差异无统计学意义(P>0.05)。试验组患儿治疗后1个月、3个月、6个月BMI 呈上升趋势，见图1。BMI治疗后1个月为(18.4±1.05)kg/m2，治疗后3个月为(19.4 ±1. 01)k g/m2，治疗后6个月为(21.3±1.04)kg/m2，各时间点与对照组比较明显增高，具有统计学意义(P<0.05)。试验组患儿治疗后1个月、3个月、6个月血清瘦素和NPY水平均呈现出上升趋势，见图2、3。治疗后1个月、3个月、6个月血清瘦素分别为(4.59±0.37)ng/ml、(5.94±0.2 9)ng/ml、 (7. 32±0.21)ng/ml，血清NPY分别为(132.21±13.47)pg/ml、(150.29±17.34)pg/ml、( 1 72.2 8±20.76)pg/ml，两者各时间点与对照组比较明显增加，差异具有显著统计学意义( P< 0.0 5)。

3讨论

VPA作为安全、有效的一线广谱抗癫痫药物长期应用于临床，然而近年来不断有文献报道接受V PA治疗的癫痫患儿会出现体重增加的现象。体重是儿童重要的生长发育指标之一，会随儿童年龄的增长而增加，体重指数(BMI) 却不受生长因素的影响，能够较准确且灵敏的反应儿童肥胖程度，因此，本资料观察了接受VPA治疗的患儿BMI变化情况。研究结果显示在观察期内试验组患儿BMI呈上升趋势，而对照组儿童BMI无明显变化，两者相比差异有统计学意义，与国内外报道基本一致[4-5]，说明VPA治疗后的确会增加患儿体重。本资料中观察到试验组患儿单次进食量和进食次数都出现了增加的现象，而对照组患者进食量无明显变化，因此，初步推测VPA治疗的患儿可能是因为食欲上升而导致体重增加，然而体重的变化受能量摄入和消耗双重因素以及神经内分泌调节的影响，因此，本试验进一步观察了对体重调节起关键作用的影响因子瘦素和NPY的变化情况。 瘦素是一种主要由脂肪组织合成并分泌入血的蛋白质激素，通过与位于下丘脑的瘦素受体OB -RL结合成二聚体，激活以JAK-STAT为主的信号转导途径，双向调节生长激素、去甲肾上腺素、胰岛素、糖皮质激素等多种内分泌激素，从而抑制食欲、促进能量消耗、减少脂肪堆积、减轻体重，因此理论上如果瘦素增高则会导致消瘦，瘦素缺乏则容易造成肥胖。NPY属胰多肽家族，由位于下丘脑内负责监测和调节能量平衡的AgRP神经元合成释放，其生物学作用是作为最强的食欲促进因子增强食欲、增加能量摄入并减少能量消耗、能量储备增多、体重增加。研究发现瘦素水平与NPY具有负反馈调节关系，当瘦素作为体内能量贮存状态的信号传递至下丘脑后，与瘦素受体结合，并在胞内信号转导水平进行相互作用，可抑制下丘脑Ag RP神经元释放促食欲因子NPYmRNA 表达， NPY释放减少[6]。由此可见，瘦素、下丘脑、NPY构成了与机体摄食和体内能量代谢调节密切相关的神经内分泌网络。 本试验结果发现接受VPA治疗后，患儿血清瘦素水平表现出上升趋势，且各时间点较对照组明显增加，差异具有统计学意义，提示VPA治疗后癫痫患儿血清瘦素水平明显增加，与其他研究结果一致[7]。但是瘦素的生物学作用为减轻体重，而本试验中出现了高瘦素水平、体重增加现象，因此，VPA、瘦素和体重增加三者的因果关系如何呢?有学者认为VPA首先引起体重增加进而出现瘦素水平上升，其原因为：①VPA结合血浆中肉毒碱形成VPA-肉毒碱复合体，从而减少游离肉毒碱的浓度，使糖异生和脂肪酸代谢受损，增加了葡萄糖消耗导致血糖下降，该信号刺激下丘脑神经元引起摄食增加;②VPA与长链脂肪酸互相竞争，也导致血糖下降，从而使下丘脑糖受体的刺激降低，引起进食量增大;③VPA作用于下丘脑神经元降低交感神经兴奋性，热能产生减少、消耗减少。上述作用最终引起脂肪储积，增多的脂肪组织分泌瘦素，瘦素水平增加，由此这部分学者认为高瘦素水平为VPA引起患儿体重增加的结果而不是引起体重增加的原因[8]。然而在诸多研究中发现大部分肥胖者血清中能检测出大量瘦素，瘦素水平与体重、体脂成分呈正相关，这与瘦素自身的生物学作用相悖，由此提出了瘦素抵抗的观点，即由于瘦素转运通道饱和或瘦素受体激活、信号转导功能障碍导致机体对瘦素不敏感，不能正常发挥抑制食欲、促进能量消耗、减少脂肪堆积的作用[9]。所以又有学者认为VPA首先是引起血清中瘦素水平增加，但是由于出现瘦素抵抗，瘦素生物学作用未显效，机体表现出食欲增加、消耗减少的低能量消耗状态，结果表现出高瘦素水平但是体重增加，因此，认为高瘦素水平为VPA治疗引起患儿体重增加后的原因而不是结果[10]。 本试验除观察了瘦素外，同时也观察了与其密切相关的NPY变化情况，结果显示试验组患儿血清NPY也呈现上升趋势，对照组儿童无明显变化，且各时间点试验组NPY水平较对照组明显增加，该结果表明下丘脑AgRP神经元合成和释放NPY增加，而NPY为瘦素负反馈调节的下游产物，上述结果证明VPA治疗后高瘦素水平未发挥抑制AgRP神经元释放NPY mRNA 的作用，所以推测VPA治疗后的高瘦素水平可能并不起独立作用，即存在瘦素抵抗。因此，本研究认为，高瘦素水平可能是VPA导致体重增加的始动因素：VPA首先引起血浆中瘦素水平增加，但是由于发生瘦素抵抗，机体对瘦素的反应减弱(甚至于完全无反应)，从而导致AgRP神经元释放促食欲因子NPY mRNA的抑制性信号减弱，NPY释放增加，患儿食欲增大、摄入能量增加、消耗减少，体重上升。但是VPA通过何种信号途径启动瘦素水平增加尚不清楚，有待进一步研究。

1吴希如,林庆. 小儿神经系统疾病基础与临床[M].北京:人民卫生出版社,2009.516-527.

2陈新谦,金有豫,汤光. 新编药物学[M].北京:人民卫生出版社,2011.218.

3MeralC,CekmezF,VurucuS. Newadipocytokines (vaspin,apelin,visfatin,adiponectin) levels in children treated with valproicacid[J].EUROPEAN CYTOKINE NETWORK,2011,(02):118.

4VerrottiA,MancoR,AgostinelliS. Themetabolicsyn-drome in overweight epileptic patients treated with valproic acid[J].EPILEPSIA,2010,(02):268.

5周银娥,韩蕴丽. 丙戊酸钠对癫患儿体质量及糖、脂代谢指标的影响[J].实用儿科临床杂志,2012,(19):1521.

6CansuA,SerdarogluA,CamurdanO. Seruminsulin,cortisol,leptin,neuropeptide Y,galanin and ghrelin levels in epi-leptic children receiving valproate[J].Horm Res Paediatr,2011,(01):65.

7GrossoS,LuisiS,MostardiniR. Circulatinglevelsof allopregnanolone,a neuroactive steroid,and leptin during treatment with valproic acid in children with epilepsy[J].Neuroendocrinol-ogy,2011,(03):159.

8李静,李丹,黄绍平. 妥泰、丙戊酸钠对成年及幼年大鼠血清瘦素和胰岛素水平的影响[J].中国当代儿科杂志,2007,(03):229.

9MasuccioF,VerrottiA,ChiavaroliV. Weightgainand leptin resistance in children treated with valproate:the influence of time[J].Journal of Child Neurology,2010,(08):941.

10HamedSA,FidaNM,HamedEA. Statesofserumleptin and insulin in children with epilepsy:risk predictors of weight gain[J].European Journal of Neurology,2009,(03):261.