瘦素与急性胰腺炎的研究进展

　　作者：刘成义,陈言东　　作者单位：包头医学院第二附属医院消化病研究所，内蒙古包头

　　【关键词】 瘦素,急性胰腺炎

　　瘦素是肥胖基因(ob基因)的表达产物,由脂肪细胞等合成后分泌入血,与特异的运输蛋白结合,通过血脑屏障作用于下丘脑的瘦素受体,或直接作用于靶细胞的瘦素受体而发挥作用。瘦素具有广泛的生物学效应,近年研究显示瘦素水平与胰腺疾病关系密切，国外研究表明,胰腺存在瘦素受体,瘦素可能在急性胰腺炎(AP)中发挥重要作用。现就瘦素、胰腺瘦素受体与AP关系综述如下。

　　1 瘦素

　　Friedman等[1]在1994年首次定位克隆了小鼠第六对染色体上的ob基因,并由DNA顺序合成了ob蛋白-被命名为瘦素;ob基因也被称为瘦素基因,ob基因的结构和序列改变可以导致病态肥胖。人类和小鼠瘦素基因的编码序列同源性高达84%，基因的同源性提示ob基因及其表达产物功能的高度保守性。瘦素主要是由脂肪细胞分泌的含有167个氨基酸的蛋白质，在体内主要调节能量代谢、摄食行为和体重平衡，同时还参与了免疫反应、胰岛素分泌等作用。同其它激素一样，瘦素必须同它的受体结合才能发挥其生物学效应;瘦素受体(ob-R)属于Ⅰ类细胞因子受体，为一跨细胞膜的蛋白结构，包括长型受体(ob-Rb)和短型受体(ob-Ra)。长型受体为信号传递的功能受体，其信号传递系统为JAK-STAT途径，激活后调控瘦素的基因转录;短型受体激活的信号途径是通过磷脂酶3-激酶，但是短型受体的作用还不完全清楚，而且短型受体在体内分布广泛，包括肝脏、胃、肠道、胰腺等。因而，随着瘦素基因及其受体在消化系统的发现，提示瘦素可能同消化系统疾病有着密切的关系。

　　2 肥胖与急性胰腺炎

　　有研究证实肥胖是急性胰腺炎的独立危险因素,合并肥胖的急性胰腺炎患者有发生重型胰腺炎的倾向。以体重指数作为诊断肥胖的指标,肥胖或者超重的急性胰腺炎患者发生局部或全身并发症的比例要高于正常体重者,同时胰腺炎的严重程度及病死率也较高。丁晓凌等[2]分析215例急性胰腺炎患者(其中重型胰腺炎98例,轻型胰腺炎107例)发现,肥胖组重型胰腺炎比例高于超重组和体重正常组,重型胰腺炎患者体重指数和血三酰甘油浓度高于超重组和体重正常组。Mery等[3]观察88例AP患者发现,以腰臀比增大为特征的男性肥胖患者与急性胰腺炎也有显著的正相关。腰臀比超标者发生重症胰腺炎(SAP)的绝对危险程度为9.23(可信区间为1.67～51.07)。腰围大于理想曲线的急性胰腺炎患者较腰围正常者更易发生并发症(P=-0.006)。前者发生重型胰腺炎的可能性是后者的13.41倍(可信区间为2.43～73.97)。但肥胖度及皮褶厚度与胰腺炎的严重程度则不相关,提示脂肪的分布异常可能较单纯肥胖程度与急性胰腺炎的预后关系更为密切。

　　肥胖在急性胰腺炎发病中作用的机制尚未完全阐明。已有的研究显示其可能的原因有:(1)脂肪的分布异常:男性梨型肥胖常意味着腹部和腹腔脏器有大量脂肪堆积,而胰腺周围的脂肪沉积为胰腺出血、坏死和皂化反应提供了充足的原料[3];(2)脂肪的分解释放出大量游离脂肪酸,可直接或间接损伤胰腺微循环;(3)肥胖患者常伴有代谢改变,如脂质代谢紊乱、胰岛素抵抗等,它们与肥胖患者体内的慢性炎症状态有关，可增加胰腺炎患者对致炎因素的敏感性;(4)近年研究报道,75%肥胖者存在高瘦素血症,但由于瘦素抵抗的存在,可能影响了肥胖症急性胰腺炎患者的预后。此外脂肪组织是一种能量储存的形式,也是一种内分泌器官,可以分泌多种细胞因子,如瘦素、抵抗素、脂联素及肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等,与AP的炎症程度密切相关[4]。

　　因此,尽管肥胖与急性胰腺炎严重度增加的确切机制还不十分清楚,但目前许多研究显示,肥胖是急性胰腺炎的危险因素,可作为急性胰腺炎病人病情严重度评价指标之一。瘦素作为一种重要的调节脂肪沉积和能量代谢的细胞因子,其与急性胰腺炎的关系引起了许多学者的关注。

　　3 胰腺中的瘦素及其受体

　　Konturek PC等[5]通过RT-PCR观察到完整胰腺组织表达少量瘦素mRNA，相反来自于用蛙皮素诱导的CIP大鼠胰腺组织瘦素mRNA表达显著增加;用免疫组织化学法观察，完整胰腺有少量的瘦素mRNA表达并大多限于胰岛细胞。当用蛙皮素诱导胰腺炎后，免疫组织化学染色逐渐增加，在24小时达到了高峰。Konturek等[6]证实了胰腺组织瘦素mRNA的存在，即完整胰腺组织表达瘦素mRNA，皮下注射不同剂量的蛙皮素，瘦素mRNA的表达在胰腺炎组织中呈现出剂量依赖性增加。

　　4 瘦素影响胰腺功能

　　4.1 瘦素影响胰腺的内分泌功能 研究发现，交感神经活动影响基础胰岛素分泌[7]和葡萄糖刺激的胰岛素分泌[8]，瘦素通过刺激胰腺内分泌细胞周围交感神经末梢来调节胰腺内分泌功能[9]。在胰腺b细胞中显示瘦素受体mRNA，表明瘦素参与胰腺内分泌功能的生理学调节[10]。正常情况下，给予瘦素抑制胰岛素分泌[11]，相反长期用瘦素治疗瘦素缺乏的大鼠可改善胰岛素释放[12]。

　　4.2 瘦素影响胰腺的外分泌功能 近来，在胰腺AR42J细胞中检测到瘦素受体，并且在腺泡中显示表达的瘦素受体基因，表明该激素与胰腺外分泌的调节有关[13-14]。Konturek等[6]证明瘦素能够直接作用于离体的新鲜胰腺腺泡，减少由蛙皮素刺激的胰腺酶分泌，瘦素对胰腺腺泡的抑制效应可能与细胞内钙或其它因子的改变有关，因为在AR42J细胞中，瘦素不影响胆囊收缩素(CCK)与它的受体结合[13]。然而，瘦素不影响正常胰腺腺泡分泌出的淀粉酶[15]。Jaworek J等[16]也进一步证明瘦素能够抑制饭后胰腺分泌的各个期，瘦素对胰腺的分泌效应通过感觉神经的失活或迷走神经切断术而被逆转[15]。

　　瘦素能够直接作用胰腺腺泡影响其酶分泌，此外也可通过迷走神经的肠胰吻合反射来发挥它的间接作用。瘦素最初被认为是肥胖基因产物，但近来研究发现胰腺中存在瘦素及其受体，且通过CCK、胃泌素和日常的摄食来释放瘦素[6]。

　　5 瘦素与急性胰腺炎

　　5.1 急性胰腺炎时血浆瘦素水平的变化 Konturek PC等[5]用放射免疫(RIA)检测血浆瘦素水平观察到蛙皮素诱导的CIP大鼠血浆瘦素值显著升高，从正常平均值0.14(0.03～0.3)ng/L升高到0.56(0.2～3.2)ng/L;急性胰腺炎病人血浆瘦素水平亦明显升高，急性胰腺炎病人瘦素平均值为7.5(4.3～18.4)ng/L,而健康对照组为2.1(1.0～11.8)ng/L。上述结果表明，CIP大鼠和急性胰腺炎病人血浆瘦素水平均明显升高，局部炎症反应诱导瘦素转录水平上调。Tukiainen E等[17]用酶联免疫(ELSIA)测定急性胰腺炎病人血浆瘦素水平结果显示,其与病情程度无关;而Kerem M等[18]做动物实验发现,血浆瘦素水平与急性胰腺炎严重程度相关。

　　5.2 外源性瘦素对急性胰腺炎的影响 Jaworek等[19]对蛙皮素诱导的CIP大鼠进行瘦素预处理，发现预处理组血浆瘦素水平高于未预处理组，呈剂量依赖关系。注射蛙皮素后，胰腺瘦素mRNA表达呈剂量依赖性增高，与蛙皮素呈量效关系，且瘦素预处理组胰腺组织瘦素受体表达明显增高，胰腺重量显著减少，血浆TNF-α水平下降，胰腺组织的iNOS mRNA表达下降，同时组织细胞学也有明显改善，提示外源性瘦素可阻止疾病的进程。Warzecha等[20]对缺血性胰腺炎进行瘦素预处理还发现，外源性瘦素可使急性胰腺炎模型大鼠血清脂肪酶、淀粉酶下降，血清IL-1β减少，而且可引起胰腺血流和胰腺DNA合成增加，但不影响血清IL-10水平，由此得出结论，瘦素减少缺血性胰腺炎引起的胰腺损害，加速胰腺组织的修复。

　　瘦素对蛙皮素诱导的CIP大鼠的保护作用与抑制促炎症介质肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素1β(IL-1β)等释放、激活一氧化氮(NO)途径，以及改善胰腺血流量、促进胰腺细胞生长等有关[4，5，20]。路琴等[21]研究发现，瘦素可降低重型胰腺炎大鼠24小时、48小时血清TNF-α水平，抑制细胞因子瀑布式释放，降低胰腺炎严重程度发挥保护作用，对血清IL-10无明显影响。但有研究报道，重型胰腺炎血清IL-10的升高继发于TNF-α、IL-1β的激活，瘦素可降低胰腺炎TNF-α、IL-1β水平，但未引起IL-10水平降低，表明瘦素可间接增加IL-10水平，但仍需进一步研究证实[20]。

　　Jaworek等[19]研究发现，瘦素预处理CIP大鼠使胰腺损伤减轻，胰腺组织ob-R表达明显增高，ob-R的激活参与瘦素对AP的保护。应用巢式PCR比较各组胰腺ob-R的表达，结果发现,模型组24小时胰腺ob-R高表达，瘦素组24小时、48小时表达较模型组高，模型组24小时ob-R表达增高可能为局部炎症反应、应激高胰岛素诱导;42、72小时炎症加重，胰岛结构破坏，胰岛素分泌锐减，ob-R表达下降;瘦素组较模型组高，可能为外源性瘦素及瘦素刺激的胰岛素诱导，外源性瘦素与胰腺表达增高活化ob-R结合发挥保护作用，降低血清TNF-α、淀粉酶、脂肪酶和血糖，抑制胰腺局部炎症反应，减少胰腺结构破坏，但其受体后机制尚不清楚[21]。

　　胰腺组织存在瘦素mRNA，给予CCK-8后瘦素基因表达增加[22-23]，这种局部瘦素的释放可能是应用CCK-8之后所观察到的胃肠保护原因。用大剂量辣椒素将感觉传入神经失活，显著降低了瘦素的保护作用，而对外源性CCK诱导的保护作用影响甚微，这似乎表明涉及胃肠保护的最后环节不是CCK而是瘦素;应用NO合酶阻滞剂N-硝基-L-精氨酸甲酯(L-NAME)减弱了瘦素的充血保护作用，表明瘦素可能由NO调节来增加黏膜的血流量以提高黏膜的完整性;瘦素诱导胃肠保护作用的另一个因素是前列腺素(PG)的释放，因为只有瘦素能够减少由阿司匹林(该药抑制PG的产生)引起的黏膜损害，而CCK不能[24]。

　　6 应激对血浆瘦素的影响

　　急性胰腺炎时机体处于应激状态,体内应激激素分泌增加,如糖皮质激素、儿茶酚胺水平升高。糖皮质激素可以刺激瘦素的表达和分泌[25],尽管皮质醇水平的急剧变化在正常的生理范围内并不影响脂肪细胞的瘦素分泌,但是大剂量的外源性糖皮质激素则能使循环中瘦素的浓度升高。但是,这种糖皮质激素诱导产生的瘦素水平升高仅在糖皮质激素应用后到24小时起作用。

　　国外有研究表明糖皮质激素是瘦素分泌的强烈刺激物,诱导体循环瘦素水平升高，体外实验证实给予地塞米松24小时对人体循环瘦素有明显的刺激作用，地塞米松可能具有诱导人脂肪组织的ob基因表达的作用;而升高的瘦素又对糖皮质激素起负反馈调节,可抑制应激激素的失控反应,因而瘦素可能具有改善AP预后的作用[26]。而儿茶酚酞类物质则抑制瘦素合成分泌,去甲肾上腺素可降低肥胖(ob)基因的体内外表达,也降低机体血循环中的瘦素水平，因此AP时应激激素的改变及其与瘦素水平变化的关系、对胰腺的影响作用等均值得进一步研究。

　　7 TNF-α对血浆瘦素的影响

　　TNF-α直接作用脂肪细胞分泌瘦素[27]，人TNF-α与鼠TNF-α通过p55 TNF-α受体都能剂量依赖性增加血清瘦素浓度[28]，且与之呈正相关[29]。

　　实体瘤(肾癌，乳腺癌)病人早晨餐前静脉注射人重组TNF-α 12小时以后，血清瘦素水平从3.1ng/mL增加到5.2ng/mL，24小时内又回到基线水平。研究表明，TNF-α能控制人类瘦素水平，具体机制需进一步研究[30]。

　　综上，有关瘦素与急性胰腺炎关系文章的发表数量不断增加，到目前为止，大量研究证实了胰腺中瘦素及其受体的存在，并且瘦素通过改善胰腺血流和抑制胰腺分泌保护该器官免遭有毒物质的损害，瘦素与AP之间有密切关系。在国外，对急性胰腺炎与瘦素相关关系进行的临床研究仅为极少数，其结果提示胰腺炎病人血清瘦素明显高于正常人，但与胰腺炎严重程度无关。而大多数为动物实验研究，其结果显示血清瘦素与胰腺炎程度相关;在国内，临床研究未见报道，动物实验研究仅有一例，其结果与国外研究相一致。瘦素作为一种可能潜在的胰腺激素，正越来越受到人们的关注，随着对瘦素及其受体的深入了解，将为胰腺疾病的研究提供一个新的方向。

　　【参考文献】

　　[1] Zhang Y，Proenca R，Maffei M，et al.Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue[J].Nature,1994,372(6505)：425-432.

　　[2] 丁晓凌，周国雄，曹亮.肥胖、高脂血症与急性胰腺炎相关性研究[J].胰腺病学，2004，4(1)：23-25.

　　[3] Mery CM，Rubio V，Duarte-Rojo A，et al.Android fat ditribution as predictor of severity in acute pancreatitis[J].Pancreatology，2002,2(6)：543-549.

　　[4] Jaworek J，Bonior J，Pierzchalski P，et al.Leptin protects the pancreas from damage induced by caerulein overstimulation by modulating cytokine production[J].Pancreatology,2002，2(2)：89-99.

　　[5] Konturek PC，Jaworek J，Maniatoglou A，et al.Leptin modulates the inflammatory response in acute pancreatitis[J].Digestion，2002，65(3)：149-160.

　　[6] Konturek PC，Konturek SJ，Brzozowski T，et al.Role of leptin in the stomach and the pancreas[J].Physiology-Paris，2001，95(1-6)：345-354.

　　[7] Dunning BE，Ahren B，Veith RC，et al.Nonadrenergic sympathetic neural influences on basal pancreatic hormone secretion[J].AM J Physiol,1988，255(6 pt 1)：E785-E792.

　　[8] Karlsson S，Ahren B.Insulin and glucagon secretion in swimming mice:effects of autonomic receptor antagonism[J].Metabolism,1990，39(7)：724-732.

　　[9] Mizuno A，Murakami T，Otani S，et al.Leptin affects pancreatic endocrine functions through the syspathetic nervous system[J].Endocrinology,1998,139(9)：3863-3870.

　　[10] Milsson VO，Dowd J，Nolan AL，et al.Hexosamines and nutrient excess induce leptin production and leptin receptor activation in pancreatic islets and clonal beta cells[J].Endocrinology，2001，142(10)：4414-4419.

　　[11] Ahren B，Havel PJ.Leptin inhibits insulin secretion induced by cellular cAMP in a pancreatic B cell line(INS-1cell)[J].AM J Physiol，1999，277(4 pt 2)：R959-R966.

　　[12] Khan A，Narangoda S，Ahren B，et al.Long-term leptin treatment of ob/ob mice improves glucose-induced insulin secretion[J].Int J Obes Relat Metab Disord，2001，25(6)：816-821.

　　[13] Harris DM，Flanninqan KL，Go VL，et al.Regulation of cholecystokinin-mediated amylase secretion by leptin in rat pancreatic acinar tumor cell line AR42J[J].Pancreas，1999，19(3)：224-230.

　　[14] Jaworek J，Bonior J，Leja-Szpa A，et al.Sensory nerves in central and peripheral control of pancreatic integrity by leptin and melatonin[J].J Physiol Pharmacol，2002，53(1)：51-74.

　　[15] Matyjek R，Herziq KH，Kato S，et al.Exogenous leptin inhibits the secretion of pancreatic juice via a duodenal CCK1-vagal-dependent mechanism in anaesthetized rats[J].Regulatory Peptides，2003，114(1)：15-20.

　　[16] Jaworek J，Bonior J，Konturek SJ，et al.Role of leptin in the control of postprandial pancreatic enzyme secretion[J].J Physiol Pharmacol，2003，54(4)：591-602.

　　[17] Tukiainen E,Kylanpaa MU，Ebeling P，et al.Leptin and adiponectin levels in actue pancreatitis[J].Pancreas，2006，32(2)：211-214.

　　[18] Kerem M，Bedirlia A，Pasaoglu H，et al.Role of ghrelin and leptin in predicting the severity of acute pancreatitis[J].Dig Dis Sci，2007,52(4)：950-955.

　　[19] Jaworek J，Bonior J，Pierzchalski P，et al.Leptin protects the pancreas from damage induced by caerulein overstimulation by modulating cytokine production[J].Pancreatology，2002，2(2)：89-99.

　　[20] Warzecha Z，Dembinski A，Ceranowicz P，et al.Influence of leptin administration on the course of acute ischemic pancreatitis[J].J Physiol Pharmacol，2002，53(4 pt 2)：775-790.

　　[21] 路琴，阴赪宏，诸欣平，等.瘦素对重症急性胰腺炎保护作用的实验研究[J].中华医学杂志，2006，86(45)：3220-3222.

　　[22] Bado A，Levasseur S，Attoub S，et al.The stomach is a source of leptin[J].Nature，1998,394(6695)：790-793.

　　[23] Konturek PC，Brzozowski T，Sulekova Z，et al.Enhanced expression of leptin following acute gastric injury in rats[J].J Physiol Pharmacol，1999,50(4)：587-595.

　　[24] Brzozowski T，Konturek PC，Konturek SJ，et al.Leptin in gastroprotection induced by cholecystokinin or by a meal Role of vagal and sensory nerves and nitric oxide[J].Eur J Pharmacol，1999,374(2)：263-276.

　　[25] Slicker LJ，Sloop KW，Surface PL,et al.Regulation of expression of ob mRNA and protein by glucocorticoids and cAMP[J].J Biol Chem，1996，271(10)：5301-5304.

　　[26] Laferrere B，Fried SK，Osborne T，et al.Syneristic effects in vivo insulin and dexamethasone on serum leptin in humans [J].Obes Res，1999，7(1)：65.

　　[27] Finck BN，Dantzer R，Kelley KW，et al.In vitro and in vivo evidence for the involvement of tumor necrosis factor-a in the induction of leptin by lipopolysaccharide[J].Endocrinology，1998，139(5)：2278-2283.

　　[28] Finck BN，Johnson RW.Tumor necrosis factor (TNF)-alpha induces leptin production through the p55 TNF receptor[J].Am J Physiol Regul Inteqr Comp Physiol，2000，278(2)：R537-R543.

　　[29] Maruna P，Gurlich R，Frasko R，et al.Serum leptin levels in septic men correlate well with c-reactive protein(CRP) and TNF-alpha but not with BMI[J].Physiol Res，2001，50(6)：589-594.

　　[30] Zumbach MS，Boehme MW，I Wahl P，et al.Tumor necrosis factor increases serum leptin levels in humans[J].J Clin Endocrinol Metab，1997,82(12)：4080-4082.