肠易激综合征研究进展

　　作者：宁丽琴,叶柏　　作者单位：南京中医药大学附属江苏省中医院 消化科，江苏 南京 210029

　　【摘要】 肠易激综合征(IBS)是一种慢性功能性肠道疾病，对患者的生活质量和社会交往有明显的负面影响，并直接或间接地消耗大量的公共卫生资源，成为亟待解决的公共卫生问题。近年来，人们对于IBS的病理生理机制有了更深入的理解，新的诊断标准和治疗方法不断涌现。作者就近年来该领域的最新进展作一综述。

　　【关键词】 肠易激综合征,脑-肠轴,内脏高敏感性,诊断,治疗

　　肠易激综合征(irritable bowel syndrome,IBS)是一种慢性功能性肠道疾病，其临床特点为腹痛、腹部不适，伴有排便习惯和大便性状异常，持续存在或间歇发作，而又缺乏形态学和生化异常改变可以解释。IBS 在临床上极为常见，消化科医师每天都会面对这样的患者。虽然目前尚未发现IBS 会导致严重疾患或致死，但它对患者的生活质量和社会交往有明显的负面影响，并直接或间接地消耗大量的公共卫生资源，成为亟待解决的问题[1]。近年来，人们对于IBS发病机制、诊断与治疗方面的认识有了很大提高,现将该领域的研究进展综述如下。

　　1 流行病学

　　大量的流行病学调查资料显示，IBS 是一种世界性的常见病。据文献报道，全球人群中10%～20%的成人和青少年有IBS 症状，女性多于男性，男女性别比在1∶1～1∶2之间。IBS的发病率文献报道不一，新近研究结果显示，西方国家IBS 患病率为5%～24%，大洋洲国家约11%～17%，非洲国家10%左右，亚洲国家5%～10%[2 4]。我国北京、广东、香港等地也曾开展关于IBS流行病学调查工作，如北京2000 年的患病率为0.82%(Rome Ⅱ标准)和7.26%(Manning标准)，较亚洲平均水平偏低;而广州2001年、广东2004年的患病率分别为5.6%和5.62%;香港2002 年患病率为6.6%[5 6]，与亚洲其他国家水平相近。

　　2 发病机制

　　几十年来人们不断提出各种假说试图阐明IBS 的病理生理机制，但几乎无单一的发病机制能够完全解释所有IBS 的临床症状。随着研究的深入，目前认为IBS 是多种发病机制共同作用的结果，这些发病机制相互联系、相互影响，在不同疾病亚型、不同个体可能有所不同。

　　2.1 遗传因素

　　Levy等[7]在他们的研究中探讨了遗传因素在IBS中的地位，发现双生子中同卵双生IBS的共同发病率要比异卵双生高出2倍(分别为15.2%及6.7%) 。此项研究提示IBS 患者中可能存在一定的基因易感性。最近，对IBS患者G蛋白亚单位、α2受体、白细胞介素 10(IL 10)、胆囊收缩素 1(CCK 1)受体的研究提示，遗传因素可能同IBS临床表现的多样性以及对于治疗的不同反应相关[8 9]。但是，遗传因素并不是IBS独立的发病因素，需与环境等因素相互作用才能使疾病的表形得以充分显现。现有的众多研究结果并不一致，需进一步研究以明确遗传在IBS中的作用。

　　2.2 胃肠动力异常

　　对于IBS发病机制的研究最早源于动力方面。IBS 肠道运动功能的研究已近半个世纪，曾一度限于远端结肠的观察。多数研究提示，腹泻型IBS患者在餐后或肠道受到刺激后，结肠平滑肌的收缩幅度、收缩频率和峰电位明显增强，结肠集团运动增加可致腹痛和排便。便秘型IBS 患者结肠对进餐的反应减少，表现为进标准餐后，升、横、降结肠反应减弱。近年来对全胃肠道研究发现，结肠并非唯一存在功能异常的部位，食管、胃、小肠、回盲肠部以及胆囊等也在一定程度上存在“易激性”，尤其是小肠，目前被认为是与IBS 症状产生有密切关系的部位[10]。

　　2.3 内脏高敏感

　　IBS患者除表现有腹泻、便秘外，常表现有腹痛或腹部不适感，这些疼痛或不适仅用肠道运动异常难以完全解释。1973年Ritchie等[11]首先提出IBS 患者存在“内脏高敏感”的概念。此后，众多研究证实，IBS对结肠直肠气囊扩张的敏感性增强，疼痛阈值降低。另外结肠的反复疼痛刺激可引起慢性感觉过敏，其发生机制可能涉及外周感受器、信号传入、脊髓背角、中枢神经及胃肠道生理状态等各个环节[12]。IBS患者可能存在广泛的内脏敏感性增强。其不仅表现出直肠与结肠的高敏感性，而且消化道的另一些区域，如空肠和食管也表现出高敏感性。IBS患者内脏高敏感性存在差异，内脏感觉过敏的部位具有个体化的特性，有的患者表现为直肠感觉过敏，有的则表现为小肠感觉过敏。

　　2.4 肠道炎症与免疫功能改变

　　部分急性肠道感染的患者在病愈后出现了IBS症状，提示IBS可能与感染相关。这一观点得到了流行病学资料的证实。炎症免疫如何导致胃肠功能紊乱目前仍不明确，其可能途径如下：(1)肠道感染可使促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)的合成和释放增加，部分患者感染后中枢CRF神经元的功能异常持续存在，从而CRF对胃肠运动和分泌功能持续影响。(2)某些感染肠道的病原体直接破坏肠黏膜屏障，也可以通过内毒素或细胞因子破坏肠黏膜，使其通透性增加。炎症免疫细胞可以被食物、细菌抗原或通过肠神经系统和免疫细胞上的神经肽受体激活，分泌炎症递质影响肠道的功能。其中肥大细胞在IBS炎症发病机制中可能发挥关键作用，其可能是神经-免疫轴和脑-肠轴联系之间的桥梁[13]。

　　2.5 脑-肠轴的作用

　　人们早已注意到心理社会因素与IBS的密切关系，尽管不能肯定心理社会因素在IBS发病中的地位，但其对患者的认知和就医行为确有重要的影响。生物-心理-社会医学模式的提出，以及神经胃肠病学研究的发展为IBS发病机制的研究提供了新的思路，于是开始了IBS发病机制中脑-肠轴方面的研究。脑-肠轴是将认知和情感中枢与神经内分泌、肠神经系统和免疫系统相联系的双向通路。外在刺激同内在信号通过神经链接与高级神经中枢链接,从而影响胃肠感觉、动力和分泌。而胃肠状态又反过来作用于中枢的痛觉、情绪和行为区域。这些解剖链接的调节涉及多种信号分子，包括血管活性肠肽(VIP)、胆囊收缩素(CCK)、5羟色胺(5 HT)等。新近学术界关注的热点多集中于5 HT。5 HT是胃肠道的关键神经递质之一，影响动力、感觉和分泌等功能。肠嗜铬细胞在胞体合成和储存大部分5 HT，针对腔内的多种刺激反应而释放。释放后其效应被5 HT再摄取转运体(SERT)所终止[14]。近几年研究发现,IBS患者体内5 HT增加,一方面导致内脏传入神经及肠神经系统高敏感,激活多种神经活性物质,使参与脑-肠调节的化学信号异常;另一方面5 HT作用于各种受体,引起IBS患者的肠道感知、运动和分泌的改变从而产生各种症状。

　　3 诊断标准

　　Manning等1978年倡导的以临床症状特征为依据的诊断标准至今仍被文献广为引用。1988年,经罗马工作小组的共同努力,修改制定了IBS罗马Ⅰ标准。该标准也是根据症状制定的。1999年推出了罗马Ⅱ标准,即过去12个月中,连续或反复12周以上出现腹部不适或腹痛,满足以下3项中2项或以上者可以诊断：(1)排便后缓解;(2)发病时伴有排便次数的变化;(3)发病时伴有大便性状(外观)的变化。2006年,罗马委员会在总结了罗马Ⅱ标准的优缺点后经修订制定出罗马Ⅲ标准[15]如下，即患者必须符合以下所有条件:(1)腹部不适或疼痛,至少25%的时间符合排便后改善、发病伴排便频率改变、发病伴粪便性状改变中两项或两项以上;(2)无炎症、解剖学、代谢或肿瘤性疾病的证据可以解释患者的症状。诊断前至少2个月症状符合以上标准,每周至少发作1次 。

　　4 治 疗

　　IBS治疗的目的是消除患者顾虑，改善症状，提高生活质量。治疗原则是在建立良好医患关系基础上，根据症状严重程度和症状类型进行分级治疗和对症治疗。注意治疗措施的个体化和综合运用[16]。轻症患者可以通过健康教育和有效的饮食指导得到缓解，否则要考虑药物治疗。

　　4.1 调节肠道转运为主的药物

　　4.1.1 止泻剂 对以腹泻为主要表现的患者，应该以控制大便次数作为治疗目的，常用的药物是阿片类制剂洛哌丁胺。一项双盲、安慰剂对照研究中发现，洛哌丁胺可使IBS患者的大便次数减少36%，显著优于安慰剂组，而且它可改善患者的大便质地，减轻腹痛程度。轻者还可选用双八面体蒙脱石。

　　4.1.2 胃肠平滑肌选择性钙离子通道阻滞剂 近来，国内外应用的胃肠道高选择性L 型钙离子通道阻滞剂匹维溴胺是一种具有强大的肌亲合性和微弱神经亲合性的四价胺衍生物。该药为选择性作用于胃肠道平滑肌的钙离子通道阻滞剂，可直接作用于肠道平滑肌细胞的电压依赖性钙离子通道，抑制Ca2+内流,降低平滑肌细胞兴奋性，用以调节肠道运动，治疗便秘、腹泻及腹痛症状。临床上，匹维溴胺通过消除肠平滑肌的高反应性，从而缓解IBS患者的腹痛、腹泻、便秘，特别是交替出现的腹泻和便秘症状。

　　4.1.3 离子通道阻滞剂 曲美布汀(trimebutinemaleate)为外周性脑腓肽类似物，作用于外周阿片肽受体，也通过非纳洛酮性途径发挥作用，是一种胃肠运动双向调节剂，用于IBS 等肠功能紊乱疾病的治疗，可有效地缓解腹泻、便秘、腹痛及腹胀等临床症状。

　　4.1.4 导泻剂 对于便秘为主的IBS可以应用一些具有渗透性的缓泻药,如乳果糖、枸橼酸镁及氢氧化镁。这些药物在小肠内主要依靠流动的液体进入肠腔并发挥其软化粪便的作用,在大肠内则使结肠扩张并促进肠蠕动从而达到促进排便的作用。

　　4.2 调节内脏感觉的药物

　　4.2.1 κ受体激动剂 κ受体激动剂作用于周围κ受体，而无吗啡样中枢作用，对胃肠道动力也无影响，因此是那些肠道感觉过敏但胃肠道转运正常IBS者的理想治疗药物。临床随机、双盲试验证实，非多托嗪(fedotozine)可提高IBS患者对结肠扩张的感觉阈值，但不影响结肠的顺应性[16]。

　　4.2.2 5 HT3受体拮抗剂 5 HT3受体存在于肠神经元中，特别是肠道局部含P物质的传入神经元。释放于局部的5 HT除了增加神经介导的运动和分泌外，还引起内脏痛觉刺激。因此对于肠道运动增加、液体吸收减少、内脏痛阈下降而腹痛的IBS患者，可试用5 HT3受体拮抗剂[16]。阿洛司琼作为一种5 HT3 受体阻滞药对于只有腹泻症状的IBS女性患者有较好的疗效。动物实验表明该药能缓解腹痛,并能增加粪便的黏稠度。有学者通过对照研究(服用该药组3631例， 对照组2480 例) 发现，两组5 个月发生严重便秘和结肠缺血并无明显差异,具有良好的安全性[17] 。另一种5 HT3 受体阻滞剂西兰司琼经过临床试验已经被FDA 批准通过,作用强度是阿洛司琼的10倍。

　　4.2.3 5 HT4受体激动剂 研究发现5 HT4受体可刺激或抑制肠道固有感觉神经元释放钙基因相关肽，提示其同样与胃肠道的感觉敏感性有关。莫沙比利(mosapride)是一种强效选择性5 HT4 受体激动剂，通过兴奋肌间神经丛与5 HT4 受体刺激乙酰胆碱释放，增强胃肠运动，但不影响胃酸分泌。同时还具有对5 HT3 受体的阻断作用，与中枢神经原突触上的多巴胺D2、α1、5 HT1和5 HT2受体无亲和力，不发生锥体外综合征。临床用于治疗便秘和腹胀的IBS患者。替加色罗是一种于2002年正式被美国FDA批准临床应用的药物，已有的临床试验证明，它能明显改善IBS患者腹痛、腹胀等症状，同时增加大便次数，改善大便质地，而且该药物起效快，患者耐受性好。这可能与替加色罗的促动力和降低内脏感觉敏感性的双重作用有关。然而，2007年3月在对所有替加色罗相关研究论文的荟萃分析后发现它增加了心脑血管事件的发生率。该事件使得替加色罗退出了市场。

　　4.3 调节中枢情感方面的药物

　　4.3.1 抗抑郁药 对有抑郁症状的IBS患者应试用小剂量抗抑郁药，这不仅能提高患者的情绪，还能帮助改善肠道症状。目前最常用的抗抑郁药是三环类抗抑郁药，如阿米替林(amitriptyline)等。但三环类抗抑郁药的最大缺点是副作用大，部分患者难以耐受。如果患者对阿米替林已耐受性较差，则可考虑使用新型的抗抑郁药如氟西汀(fluoxetine)或帕罗西汀(paroxetine)和最近开发的新药西酞普兰(citolopram)等选择性5 HT再摄取抑制剂。已有RCT证据证实，它们能改善IBS腹泻、便秘的所有症状[18 19]。抗抑郁药物一般起效较慢，而且需要服用一定的疗程(3～4个月)，症状控制后应逐步减量，稳定后才考虑停药。

　　4.3.2 抗焦虑药 临床上对伴有严重焦虑IBS患者，可以适当选择抗焦虑药联合治疗，比如应用安定。但由于缺乏令人信服的临床研究证据，对于抗焦虑药物的应用存在一定争议。

　　4.4 微生态制剂

　　微生态制剂是根据肠道微生态学原理，利用对宿主有益的正常微生物及其代谢产物和(或)促进其生长繁殖的物质制成的制剂，包括：(1)益生菌：如丽珠肠乐(双歧杆菌)、整肠生(地衣芽孢杆菌)、培菲康(双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、肠球菌)等;(2)益生元：如乳果糖、大豆低聚糖、双歧因子等;(3)合生元：系益生菌与益生元的合成制剂。微生态制剂应用过程中应注意不同临床类型的IBS患者肠道菌群失调情况不尽相同，不同的微生态制剂其作用机制也不完全一样。

　　4.5 其他药物

　　(1)CCK拮抗剂(loxiglumide)。作为CCK拮抗剂可选择性作用于消化器官，延长肠内容物通过时间。(2)利普安(leuprolide)。利普安为促性腺激素释放激素的九肽类似物，通过中枢神经系统或肠道神经系统的作用影响胃肠动力。临床上用于月经周期出现IBS症状或症状加重的女性患者。(3)生长抑素类似物奥曲肽能减少消化液分泌和降低内脏感觉过敏，对严重腹泻型IBS患者可能有效，但价格昂贵，临床经验不多。(4)丁螺环酮是一种5 HT1受体激动剂，属于抗焦虑药，可降低内脏高敏感性，其在IBS中的治疗作用尚待进一步研究。(5)多巴胺D2受体拮抗剂依托必利(itopride)具有多巴胺D2受体拮抗剂及乙酰胆碱酯酶抑制剂的双重作用，刺激从胃到结肠的胃肠平滑肌收缩活性，具有促进结肠蠕动、推动肠内容物转运的作用。

　　5 小 结

　　IBS是多种因素参与下由复杂的网络结构形成的功能性疾病。对于该疾病的认识尚存在以下不足：在基础研究方面，由于缺乏可靠成熟的动物模型等诸多客观条件的限制，对于其发生的病理生理机制仍不十分清楚;在临床工作中由于其临床表现千变万化，缺乏特异性症状，又常同其他功能性胃肠病重叠出现，给诊断带来困难。由于缺乏可靠的循证医学证据，在药物治疗方案方面缺乏共识，对于是单一药物治疗还是联合治疗尚存在争议。虽然目前不断有新的药物涌现，且有些药物已展现出了诱人的前景，但大部分药物尚处于临床试验阶段，缺乏大规模循证医学证据，尚不具备临床推广条件。以上这些都需要我们进一步努力和探索。

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