阿加曲班对脑血管支架置入术后支架内再狭窄影响的随机对照研究

目前我国症状性脑动脉狭窄的治疗主要是通过脑血管支架置人术来实现，但文献报道脑血管支架置人术后支架内再狭窄的发生率较高，约为2%}30%，严重影响了支架置人术的长期疗效比3]。因此，如何降低支架内再狭窄发生率成为目前神经血管介人领域的研究热点。阿加曲班是一种直接凝血酶抑制剂，在体外试验中发现其可抑制凝血酶介导的血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cells,VSMCs)增殖叫，亦有研究报道阿加曲班在冠状动脉球囊成形术中可有效预防再狭窄[[5]，但阿加曲班对脑血管支架置人术后支架内再狭窄的预防作用目前尚不清楚。因此，本研究设计了一项前瞻性随机对照试验，旨在研究阿加曲班对脑血管支架置人术后支架内再狭窄的预防效果及安全性，现报道如下。

资料与方法

一、研究对象及标准本试验为单中心前瞻性随机对照先导研究。研究对象从南京卒中注册系统中筛选，为自2010年8月至2011年8月南京军区南京总医院神经内科收治的适合行脑血管支架置人术患者。人选标准为:

(1)年龄1880岁。(2)数字减影脑血管造影(DSA),CT血管造影(CTA)、磁共振血管成像(MRA)或经颅多普勒(TCD)显示病灶位于颈内动脉、大脑中动脉、基底动脉、椎动脉等主要血管。颅外动脉:症状性血管狭窄率妻50%或无症状性血管狭窄率)70%;颅内动脉:症状性血管狭窄率)70%且规范药物治疗无效。(3)DSA检查确定病变长度能被一个支架覆盖，参考血管直径>2 mma(4)患者或其家属签署知情同意书。排除标准为:(1)有严重出血倾向，近3个月内有颅内出血或颅外出血、活动性消化道溃疡等。(2)造影剂、阿司匹林、氯毗格雷等过敏。(3)未良好控制的恶性高血压。(4)血管扭曲、变异、狭窄程度严重，未能成功实施脑血管支架置人术。(5)严重的心肺肝肾内科疾病及恶性肿瘤。

二、抗凝方法

在行脑血.管支架置人术前将符合标准的患者按照密封信封方法随机分为两组:阿加曲班组及对照组。阿加曲班组从术前2d到术后3d连续接受阿加曲班静脉滴注治疗:10 mg阿加曲班注射剂用生理盐水配成250 mL静脉注射，3h内滴完，2次/d,每日剂量20 mg，共治疗5d。对照组不给予阿加曲班治疗。所有人组患者的其他伴随治疗均一致:(1)术前3d采用阿司匹林片(0.1 g，口服，1次/d)和氯毗格雷(75 mg，口服，1次/d)抗血小板。(2)术后口服氯毗格雷(75 mg,口服，1次/d)6个月。(3)术后口服阿司匹林(0.1 g，口服，1次/d)终身。(4)用药期间避免使用其它影响患者凝血功能的药物。

三、脑血管支架置人术每例入组患者均遵照中国缺血性脑血管病血管内介人诊疗指南[6]施行规范化标准化脑血管支架置人术。脑血管支架置人术成功标准:颅外动脉定义为残余狭窄<3}%，颅内动脉定义为术后狭窄率比术前至少减少一半。

四、评价标准

1.安全性:阿加曲班组患者给药前及给药2h后监测凝血功能，测定活化部分凝血酶时间(APTT)二对肝功能损伤及有出血风险患者，给药开始或药量变更6h后测定APTT为佳。若APTT达到给药前值3倍，停止用药。安全事件主要为出血、过敏反应及肝功能障碍，其中出血包括出血性脑梗死、脑出血、消化道出血、皮肤豁膜出血等。一旦出现症状.应立即停药.并给以对症处理。

2.有效性:患者术后1月、3月、6月、9月门诊随访;6-9月期间住院复查DSA，造影片由两名以上有经验的神经介人科医师借助脑血管造影分析系统判读分析。主要终点事件:DSA复查发现支架内再狭窄;次要终点事件:(1)目标病灶失败、血管重建:支架置人术后随访期间任何原因导致目标病灶再次血管重建;(2)支架置人术后随访期间出血事件、任何类型脑卒中复发、心血管事件或死亡事件。支架内再狭窄定义为:(1)颅外动脉:复查DsA示置入支架附近s mm内出现5o%的狭窄;(2>颅内动脉:复查DSA示置人支架附近s mm内出现s0%的狭窄或复查时发现血管绝对管径较术后减小约20%。颅外动脉狭窄率的测量采用北美有症状颈动脉内膜切除手术试验的狭窄标准fAl，颅内动脉狭窄率的测量采用华法令一阿司匹林治疗症状性颅内疾病试验(wASID}方法r9,

五、统计学分析

所有数据采用SPSS19.0统计软件分析处理。将失访及手术失败病例排除，不进行分析。计量资料采用均数士标准差表示，比较采用两样本的t检验;计数资料比较采用Pearson丫检验或Fisher精确概率法。P<O.O5为差异有统计学意义

结果

一、患者基线临床特征及DSA检查资料本试验共有110例患者人组，其中55例入阿加曲班组，另55例人对照组。试验结束后，1例患者行脑血管支架置人术失败，3例患者未行DSA复查，2例临床失访，即共有6例患者(阿加曲班组1例，刘-照组5例)在随访中被排除，最终人组患者104例，其中阿加曲班组54例，对照组50例。所有患者的临床基线特征见表1,DSA检查资料见表.2组患者基线资料(包括吸烟、高血压、糖尿病、高血脂症、病变部位等)比较差异均无统计学意义(P>0.05)

二、安全性评估结果阿加曲班组患者围手术期间均未发生出血事件、过敏反应及肝功能障碍。阿加曲班组患者给药后2h测定的APTT值均未超过给药前值的3倍:

三、疗效评估结果

1.阿加曲班对脑血管支架置人术后支架内再狭窄的影响:术后6}9个月复查DSA发现，阿加曲班组支架内再狭窄率为9.3%(5/54)，明显低于对照组(24%,12/50),E匕较差异有统计学意义(Xz=4.125,P=0.042)

2.阿加曲班对脑血管支架置人术后血管重建率的影响:阿加曲班组的目标血管重建率为5.5%(3/54)，明显较对照组低(14.5%,8/50)，但差异无统计学意义(Xz=2.994,P=0.202)3次要终点事件:围手术期对照组中脑卒中或短暂性脑缺而‘发作复发3例、自血管事件1例，阿加曲班组无次要终点事件发生，2组比较差异无统计学意义(XZ=3.33 6,P=0.108;1.090,P=0.481)。术后9月随访时，对照组脑卒中或短暂性脑缺血发作复发7例、心血管事件1例，阿加曲班组脑卒中或短暂性脑缺血发作复发4例、心血管事件1例，2组比较差异无统计学意义执r=1.193,X0.527;0.003,P=1.000)。对照组死亡1例，死亡原因是基于消化性溃疡引起的大出血，阿加曲班组无死亡病例，2组比较差异无统计学意义(XZ=1.090,P=0.481)

讨论

本研究通过前瞻性随机对照试验探讨了阿加曲班预防脑血管支架置人术后支架内再狭窄的安全性及有效性，结果表明:从支架置人术前2d到术后3d给予阿加曲班可有效预防支架内再狭窄的发生(阿加曲班组支架内再狭窄率9.3%、对照组支架内再狭窄率24%)，阿加曲班组再次行介人治疗的发生率明显减少(阿加曲班组目标血管重建率5.5%vs对照组目标血管重建率14.5%)，同时围手术期及术后9月的次要终点事件发生率并没有显著差异。

作为一种直接凝血酶抑制剂，阿加曲班有强大的抗凝作用，可明显抑制血小板聚集及血栓生成四。已有文献报道，阿加曲班比肝素可更有效的激活血小板[flll。由于其相对分子质量小，除可有效抑制游离凝血酶外，还可进人血栓内部，抑制与纤维蛋白原结合或血凝块中的凝血酶，并且阿加曲班可通过细胞及血管屏障，因此在微血管中的抗凝作用可能强于肝素及水蛙素类抗凝药物阎。同时阿加曲班还可通过抑制凝血酶有效抑制USMCS的增殖、移行，从而限制再狭窄过程中的主要机制即新生内膜生成四。Itoh报道了冠状球囊成形术前静脉滴注阿加曲班30 min[1],g/(kg}min)],术中在病变部位局部用药(10 mg/20 min)、术后静滴4 h[1},g/(kg min)]，术后随访观察到局部应用阿加曲班可有效地预防冠状动脉球囊成形术后的再狭窄(对照组27%v、阿加曲班组14%,10.02)，无严重出血事件发生，作者认为阿加曲班能激活VSMCs的细胞因子和生长因子并抑制凝血酶。从而能够调节再狭窄过程中的血栓形成并发挥抑制再狭窄的作用。本研究针对脑血管支架置人术采用了与Itoh等不同的给药方式，结果表明阿加曲班对脑血管支架置人术后支架内再狭窄有显著预防作用。支架置人术后支架内再狭窄的实质是置入支架或球囊扩张后损伤内皮的修复。支架内再狭窄的可能发生机制包括血管壁弹性回缩、附壁血栓形成、血管内膜增生、血管重塑等:既往研究认为，UsNICS增殖是支架内再狭窄的主要发生机制，但血栓形成在其中的作用也是不可替代的四。一旦支架置人或球囊扩张，血管内皮发生物理损伤，将导致一系列急性损伤反应:内皮完整性被破坏，凝血酶受体会在内皮损伤后数分钟出现[14],同时内皮下基质暴露，促进凝血酶的活化，血小板粘附、聚集，血小板与纤维蛋白结合，从而血栓形成;另外血小板及白细胞等释放了许多细胞因子及生长因子促进USNICS的增殖、移行有研究证实术后3-5 d是VSIVICS增殖的高峰[16]。因此，支架内再狭窄形成与围手术期的凝血酶活化及血小板的激活密切相关，而通过抑制围手术期这一病理过程，有可能达到预防支架内再狭窄的目的:在本研究中，从术前2d到术后3d使用阿加曲班保证了围手术期的有效抑制凝血酶及血小板聚集的药物浓度，达到了明显预防支架内再狭窄的效果。

研究发现，在冠状动脉支架置人术中，抗凝药物如肝素、华法令和抗血小板药物如阿司匹林、双嗜达莫、嚷氯匹定、前列环素、血栓素A2抑制剂以及鱼油、类固醇类等预防支架内再狭窄的效果不明显，且多数药物须在术后服用数月，同时加上指南规定的抗血小板及抗凝药物治疗，造成出血并发症的可能性很大。因此，临床上急需具有较低并发症发生率、疗程短的新治疗方法。本研究仅连续使用阿加曲班Sd，阿加曲班组患者围手术期间未出现出血事件、过敏反应及肝功能障碍等并发症，而对照组1例死亡患者死于消化性溃疡引起的消化道大出血。因此，使用阿加曲班预防支架内再狭窄是安全的。但出于伦理考虑，使用阿加曲班期间应密切监测患者的凝血功能。

已有研究证实，糖尿病、高龄、吸烟、支架数目、支架部位等均是与支架内再狭窄形成有关的危险因素[13.20.21]。本研究采用随机化设计，有助于减少以上与支架内再狭窄有关的混淆因素的影响，纳人分析研究的2组患者的基线时变量无明显差异，即通过统计学证实上述因素不影响阿加曲班使用对支架内再狭窄的预防效果，支架内再狭窄的预防作用主要与阿加曲班的使用有关。

在本研究中，2组患者术后9月随访的次要终点事件发生率无明显差异，考虑可能原因如下:(1)多数支架内再狭窄患者为无症状性;(2)本研究仅短期用药，可能对远期转归影响不大;(3)本研究统计样本量较小，若要证实围手术期使用阿加曲班对长期预后的影响需要进一步的大样本研究。

综上所述，本研究证实阿加曲班可有效地预防脑血管支架置人术后支架内再狭窄，同时不增加围手术期出血风险，为该药预防支架内再狭窄提供了一定的临床依据。然而，本研究是单中心随机对照研究，样本量较小，不是双盲试验，并且不同部位血管再狭窄率不同，没有避免人组患者狭窄血管的异质性，因此有必要开展多中心、前瞻性的大样本随机对照研究来进一步证实本研究结果

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