胃癌中PTEN、IGF-1、IGF-1R蛋白表达及其预后意义
发表时间：2011-08-03 浏览次数：349次
作者：赵雪峰,焦志凯,李勇,王晓玲 作者单位：河北医科大学第四医院:1外三科,2病理科,石家庄
摘 要:目的 探讨PTEN、IGF-1、IGF-1R蛋白表达在胃癌发生、发展、侵袭转移及预后评价中的作用。方法 随访手术胃癌患者,应用免疫组化方法检测有随访资料的胃癌组织和正常胃黏膜组织中PTEN、IGF-1、IGF-1R蛋白的表达。结果 胃癌组织中PTEN表达降低, IGF-1、IGF-1R表达增高; PTEN、IGF-1、IGF-1R表达与胃癌临床生物学行为有关, PTEN蛋白表达在无淋巴结转移组高于淋巴结转移组,Ⅰ~Ⅱ期组高于Ⅲ~Ⅳ期组。IGF-1、IGF-1R蛋白表达在进展期胃癌组高于早期胃癌组,低分化组高于高中分化组,有淋巴结转移组高于无淋巴结转移组;Ⅰ~Ⅱ期组低于Ⅲ~Ⅳ期组;进展期胃癌中PTEN蛋白表达阳性患者生存率优于阴性患者, IGF-1、IGF-1R蛋白表达阳性患者生存率差于阴性患者。结论 PTEN、IGF-1、IGF-1R蛋白表达改变在胃癌发生、发展中起一定作用,可以帮助判断预后。
关键词:胃癌,PTEN,IGF-1,IGF-1R
Abstract:Objective To investigate the roles ofphosphatase and tensin homolog deleted on chromosome10(PTEN),insulin-like growth factor 1(IGF-1),and insulin-like growth factor receptor 1(IGF-1R)in the tumorigenesis,development,invasion and metastasis,and prognostic value of gastric cancer.Methods Im-munohistochemical assaywas used to detect the expressions ofPTEN,IGF-1,and IGF-1R in gastric cancer tis- sue samples from 74 gastric cancer patients and in normal gastricmucosa of20 health individuals. All data ofthese patientswere collected including the grading and differentiation of the tumor.Results In gastric cancer,expression ofPTEN was decreased,and expressions of IGF-1,and IGF-1R were enhanced. The expressions ofPTEN,IGF-1 and IGF-1R had correlationwith the outcome and biologicalbehaviorofgastric cancer. PTEN ex-pressionwas higher in no lymph nodemetastasis group than lymph nodemetastasis group,higher in stageⅠ?Ⅱgroup than stageⅢ?Ⅳgroup. IGF-1 and IGF-1R expressionswere higher in progressive group than early gastric cancer group,higher in poordifferentiation group thanmoderate andwelldifferentiation group,higher inlymph nodemetastasis group than no lymph nodemetastasis group,higher in stageⅠ?Ⅱgroup than stageⅢ Ⅳgroup. PTEN-negatively-expressed patientshad poorprognosis comparedwith positively-expressed ones;sodid thosewho expressed IGF-1 and IGF-1R.Conclusion The changes ofPTEN,IGF and IGF-1R play roles in gastric cancer genesis,progression and prognostic evaluation.
Key words:gastric cancer;phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome;insulin-like growthfactor1;insulin-like growth factor receptor1
胃癌是一种严重威胁人类健康的疾病,其发病机制仍不清楚。有研究表明PTEN(Phosphatase and ten-sin homolog deleted on chromosome 10)、胰岛素样生
长因子1( insulin-like growth factor 1, IGF-1)、胰岛素样生长因子受体1( insulin-like growth factor receptor1,IGF-1R)在胃癌的发病中起一定作用[1, 2]; PTEN和IGF-1/IGF-1R之间存在相互作用。本研究检测了胃癌和正常胃黏膜中PTEN、IGF-1、IGF-1R蛋白的表达,并分析其与胃癌临床生物学特性和预后的关系,探讨PTEN、IGF-1、IGF-1R蛋白表达在胃癌发生、发展和预后中的作用。
1 材料与方法
1. 1 材料
1. 1. 1 病例来源
参照“全国胃癌诊治规范”,收集1998年1月至2000年12月我院外科行根治性手术的胃癌组织标本74例。男性57例,女性17例,平均年龄58. 3岁;高、中分化腺癌
48例,低、未分化腺癌26例。均有5年以上完整随访资料,术前未经任何治疗。另取20例正常胃黏膜作为阴性对照。
1. 1. 2 主要试剂
兔抗人PTEN(福州迈新公司), IGF-1、IGF-1R一抗(武汉博士德公司)。
1. 2 实验方法
1. 2. 1 免疫组织化学染色方法
按试剂盒说明操作。
1. 2. 2 结果判定
PTEN蛋白阳性表达以细胞核出现清晰棕褐色颗粒为准,计数5个高倍镜视野,阳性细胞数<20%为阴性,≥20%为阳性。IGF-1以细胞质明显着色或强色为阳性细胞, IGF-1R阳性染色细胞为细胞膜上出现棕黄色颗粒。计数5个高倍镜视野,阳性细胞数<5%为阴性,≥5%为阳性。
1. 3 统计学处理
采用阴性、阳性表明蛋白表达结果。应用SPSS 11.5软件进行统计分析。采用χ2检验比较不同组别PTEN、IGF-1、IGF-1R表达异同;采用Kaplan-Meier方法进行进展期胃癌PTEN、IGF-1、IGF-1R蛋白表达不同的生存分析,比较应用Log-Rank检验。
2 结果
2. 1 正常胃黏膜及胃癌组织中PTEN、IGF-1、IGF-1R蛋白表达的免疫组化观察
正常胃黏膜中PTEN蛋白表达较强; IGF-1、IGF-1R蛋白表达较弱;胃癌组织中PTEN蛋白表达减弱,着色颗粒细小; IGF-1、IGF-1R蛋白表达较强,颗粒粗大。
胃癌组织PTEN、IGF-1、IGF-1R蛋白阳性表达率与胃黏膜相比差异均有显著性意义。
2. 2 胃癌组织中PTEN、IGF-1、IGF-1R蛋白表达与其临床生物学行为的关系
PTEN蛋白表达在无淋巴结转移组明显高于淋巴结转移组;低分化组较高中分化组有降低趋势;Ⅰ~Ⅱ期组明显高于Ⅲ~Ⅳ期组。其表达与性别、年龄、肿瘤大小、部位、浸润深度无关。
IGF-1、IGF-1R蛋白表达在进展期胃癌组明显高于早期胃癌组;低分化组明显高于高中分化组;有淋巴结转移组明显高于无淋巴结转移组;Ⅰ~Ⅱ期组明显低于Ⅲ~Ⅳ期组。IGF-1、IGF-1R蛋白表达与性别、年龄、肿瘤大小、部位无关。
2. 3 胃癌组织中PTEN、IGF-1、IGF-1R蛋白表达与患者预后的关系
进展期胃癌中PTEN蛋白表达阳性患者生存率优于PTEN蛋白表达阴性患者(χ2=17. 196,P<0•05); IGF-1蛋白表达阳性患者生存率差于IGF-1蛋白表达阴性患者(χ2=24. 498,P<0•05); IGF-1R蛋白表达阳性患者生存率差于IGF-1R蛋白表
3 讨论
胃癌的发生、发展和预后的机制仍不清楚, PTEN表达降低, IGF-1、IGF-1R表达增高可能在胃癌的发生及侵袭进展中起重要作用,但这些因素的共同作用尚不清楚。3. 1 正常胃黏膜及胃癌组织中PTEN、IGF-1、IGF-1R蛋白表达
PTEN基因编码的蛋白质可抑制细胞的不正常增殖分裂,其表达降低在很多肿瘤的发生中起重要作用[3]。IGF-1有很强的促进细胞增殖和抑制凋亡的功能,在多种肿瘤中表达增强, IGF-1高表达可以导致肿瘤的发生。IGF-1R介导IGF-1的作用,此外, IGF-1R对肿瘤细胞的恶性转化和肿瘤的进展非常重要[4]。
本研究显示较正常胃黏膜,胃癌组织PTEN蛋白表达明显下降, IGF-1和IGF-1R蛋白表达明显增高,提示PTEN表达下降、IGF-1和IGF-1R表达增强可能在胃癌的发病中起重要作用。
3. 2 胃癌组织中PTEN、IGF-1、IGF-1R蛋白表达与其临床生物学行为的关系
有研究认为PTEN蛋白表达可以作为判断胃癌临床生物学行为的一项指标[5]。本研究显示,胃癌中PTEN的表达与年龄,性别、肿瘤的浸润深度无关,与淋巴结转移和临床分期明显相关,说明PTEN表达降低的肿瘤细胞恶性程度高,侵袭性强, PTEN表达的水平可以作为判断肿瘤恶性程度的标志。
夏惠丽等[6]研究发现胃癌中IGF-1蛋白表达增高,并与胃癌的生长侵袭有关; Pavelic等[7]发现IGF-1R在胃癌组织中表达增高,在胃癌的发生和发展中起一定作用。本研究结果显示, IGF-1和IGF-1R蛋白在胃癌组织中表达增强,与年龄,性别无关,与肿瘤的浸润深度、分化程度、淋巴结转移和临床分期明显相关,说明IGF-1和IGF-1R蛋白表达升高的肿瘤细胞恶性程度高,侵袭性强, IGF-1和IGF-1R蛋白的表达水平可以作为判断胃癌恶性程度的标志。
3. 3 胃癌组织中PTEN,IGF-1和IGFR-1蛋白表达与患者预后的关系
PTEND蛋白表达与肿瘤的预后有一定关系[7]。本研究结果显示PTEN表达对胃癌患者预后有影响,PTEN表达下降或缺失的患者预后不良,提示PTEN表达可以作为胃癌预后判断的一项指标。
关于IGF-1表达与肿瘤预后的关系尚无定论,但多是研究循环中的IGF-1水平与肿瘤预后的关系。IGF-1存在内分泌、自分泌/旁分泌作用方式,而自分泌/旁分泌作用方式是其作用的主要方式[8]。本研究表明胃癌组织中IGF-1蛋白表达高的患者预后差于IGF-1表达低的患者,说明局部IGF-1的水平可以帮助预测患者预后。
IGF-1R不仅是IGF-1作用的受体,其自身在细胞的代谢和生长中也起非常重要的作用。Cappuzzo等[9]发现IGF-1R表达与否与肺癌的预后明显相关。本研究显示胃癌中IGF-1R蛋白高表达,并且IGF-1R高表达的患者预后不佳,说明IGF-1R表达增高的患者恶性程度、转移侵袭能力更强。
PI3K/AKT信号转导途径是细胞内重要的第二信号系统,在肿瘤的发生和发展中起重要作用。PTEN、IGF-1和IGF-1R都通过这一系统发挥作用。PTEN通过水解PIP3逆转了PI3K的作用,促进细胞凋亡,抑制细胞分裂增殖,抑制肿瘤细胞生长; IGF-/IGF-1R促进PI3K的作用,促进增殖和抑制凋亡。在生理情况下IGF-1R表达受IGF-1的负调控[10],而在病理状况下这种反馈机制可能消失/失效,导致IGF-1R信号途径的持续激活,促进细胞增殖和存活。
参考文献:
[1]李锦毅,郑华川,杨 琳,等.胃癌中PTEN异常表达与围基因微卫星的杂合性缺失[J].中华肿瘤杂志, 2004, 26(7): 389-392.
[2] ZhaoM D, HuXM, SunD J,etal. Expression ofsome tumorassoci-ated factors in human carcinogenesis and development of gastric carci-noma[J]. World JGastroentero,l 2005, 11(21): 3217-3221.
[3]李劲松,杨 琨,王建军. PTEN蛋白在食管癌中的表达及临床意义[J].华中科技大学学报:医学版, 2006, 35(5): 623-625, 629.
[4] YakarS, LeroithD, BrodtP. The role of the growth hormone/insulin-likegrowth factor axis in tumor growth and progression: Lessons from anmi almodels[J]. CytokineGrowth FactorRev, 2005, 16(4-5): 407-420.
[5]张丹丹,郭 琳,王 强.胃癌组织中PTEN, MMP-9和Caspase-3表达的关系[ J].世界华人消化杂志, 2006, 14 (15): 1487 -1492.
[6]夏惠丽,张钦宪,陈奎生,等.胃腺癌组织中胰岛素样生长因子-Ⅰ的表达[J].郑州大学学报:医学版, 2005, 40(6): 1117-1119.
[7]孙立峰,丁克峰,吴雪花,等. PTEN和Her-2表达与乳腺癌长期预后的关系[ J].中国病理生理杂志, 2006, 22 (12): 2380 -2384.
[8] YakarS, Liu JL, Stannard B,etal. Normal growth and developmentin the absence of hepatic insulin-like growth factor I[ J]. Proc NatlAcad SciU SA, 1999, 96(13): 7324-7329.
[9] Cappuzzo F, ToschiL, TalliniG,et al. Insulin-like growth factor re-ceptor1 ( IGFR-1) is significantly associated with longer survival innon-small-cell lung cancer patients treatedwith gefitinib[J]. Ann On-
co,l 2006, 17(7): 1120-1127.
[10] Hernandez-SanchezC, WernerH, RobertsCT, Jr.,etal. Differential regulation of insulin-like growth factor-I (IGF-I) receptor gene ex-pression by IGF-I and basic fibroblastic growth factor[ J]. J Biol
Chem, 1997, 272(8): 4663-4670.
