原发性胆汁性肝硬化30例临床分析

　　作者：陈治1， 周力1， 刘莹2 作者单位：(1.贵阳医学院附院 消化科，贵州 贵阳550004; 2.日本千叶大学真菌研究所， 日本 千叶县260-8673)

　　【摘要】 目的： 对原发性胆汁性肝硬化(PBC)患者的临床特征进行回顾性分析，以提高对该病诊治的认识。方法： 分析30例原发性胆汁性肝硬化患者的一般资料、临床表现、生化及免疫学指标、影像学表现及治疗结果。结果： 本组患者中女性∶男性比例为4∶1，临床症状以黄疸最为多见(90%)，其次为乏力(80%);15例患者(50%)出现腹水，12例患者(40%)B超提示门脉高压，3例患者(10%)食道静脉曲张，3例患者(10%)胃底静脉曲张。所有患者血清碱性磷酸酶(ALP)、γ谷氨酰转肽酶(GGT)及总胆红素(TBIL)水平明显升高;丙氨酸转氨酶(ALT)、天门冬氨酸转氨酶(AST)水平呈轻至中度升高;血清IgM水平升高;行抗线粒体抗体检查者7778%(21/27)阳性;早期合用熊去氧胆酸治疗，短期内显示一定疗效。结论： 原发性胆汁性肝硬化主要累及中年女性，ALP及γGGT、TBIL水平明显升高，抗线粒体抗体阳性、血清IgM升高有助于诊断本病，肝活检病理学检查有助于进一步确诊及组织学分期;患者早期合用熊去氧胆酸治疗，短期内显示一定疗效。

　　【关键词】 肝硬化，胆汁性; 胆汁淤积，肝内; 黄疽

　　原发性胆汁性肝硬化(PBC)是一种病因未明的肝内胆管进行性非化脓性破坏的疾病，以慢性肝内胆汁淤积为主要临床特征，其最重要的特征是90%以上的患者血清抗线粒体抗体(AMA)阳性。西方国家患PBC病率为10～20/10万人，男女之比为1∶10，多在50岁左右发病，占国外成人肝移植指征的第2位[1]。PBC的确切病因和发病机制尚不清楚，可能和自身免疫有关。对2003年1月～2009年7月诊治的30例PBC患者的临床特征进行回顾性分析，报告如下。

　　1资料和方法

　　1.1对象2003年1月～2009年7月住院的PBC患者30例，符合2000年美国肝病学会(AASLD) PBC诊断建议[2]：胆汁淤积的生化指标升高，如碱性磷酸酶(ALP)等，B超或胆管造影检查显示胆管正常;血清抗线粒体抗体(AMA)或AMA M2 亚型阳性，或血清AMA/AMA M2 阴性，行肝穿刺病理符合PBC 。

　　1.2研究指标患者的性别、年龄、临床症状、体征、丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、总胆红素(TBIL)、直接胆红素(DBIL)、血清碱性磷酸酶(ALP)、γ谷氨酰转肽酶(γGT)、球蛋白等肝功能指标及免疫学指标：AMA、IgM、IgA、IgG、抗核抗体(ANA)等，肝脏穿刺活检行组织病理学检查。AMA采用间接免疫荧光法，标本稀释1∶100 后检测，其余指标采用常规方法检测。

　　1.3统计学处理计量资料以(x±s)表示，计数资料以例数或百分率进行描述。

　　2结果

　　2.1一般资料和临床表现30例患者中女性24例，占80%，最常见的临床症状为黄疸(27/30，90%) ,其次为乏力( 24/30，80%)，多数患者尿色明显加深。15例患者(15/30，50%)出现腹水，12例患者(12/30，40% )B超提示门脉高压，3例患者(10%)食道静脉曲张，3例患者(10%)胃底静脉曲张。

　　2.2肝功能、血液学和免疫学检查30例PBC患者均有血清ALP和γ-GT水平升高，分别为(53988±12859)U/L、(36245±8242)U/L;而血清ALT和AST水平多为轻至中度升高，一般不超过正常值上限的3倍，分别为(9672±956)μmol/ L和(11969±1495)μmol/L。大多数患者确诊时存在明显黄疸，血清TBIL、DBIL分别达(13141±4031)μmol/L和(9974±3140)μmol/L;患者的血红蛋白、白细胞计数及血小板水平一般正常或轻度降低。27例患者检测IgM、IgA、IgG，发现IgM水平增高，为(2 01122±38441)g/L。27例患者检查血清AMA，其中21例患者血清AMA阳性;27例患者ANA(100%)阳性。

　　23PBC与病毒性肝炎30例患者中12例患者血清抗HBs阳性,无HBsAg 阳性者。患者既往均无明确肝炎病史，无丙型或丁型肝炎病毒感染。

　　24病理学9例患者做肝穿刺，3例患者以汇管区小胆管炎症为主;3例可见胆管明显减少，甚至消失;3例患者见肝细胞及小胆管淤胆，9例患者有肝细胞点状坏死。

　　25影像学检查B超及CT等影像学检查显示30例肝硬化，15例脾脏增大，15例合并腹水，无肝内外胆管扩张表现。

　　26预后30例患者目前均未死亡。

　　3讨论

　　近年来有关PBC的报道和研究越来越多，随着对该病的了解增加,自身抗体尤其是AMA检查的推广,PBC确诊率亦不断上升,本组病例最常见的临床表现为黄疸和乏力,与文献报道相符[ 3]。PBC早期即可有血清ALP、γGT水平的升高，平均升高幅度分别达3倍和10倍以上;而ALT和AST水平多数仅轻至中度升高，本组患者的肝功能改变情形与此相符。血清IgM水平升高可增加诊断PBC的可靠性，多数PBC患者的白细胞及血小板正常。研究显示，TBIL、白蛋白、总胆固醇、组织学分期与PBC的预后显著相关。PBC可与病毒性肝炎并存，常见有乙型病毒性肝炎、丙型病毒性肝炎等，但本组无合并病毒性肝炎的患者，患者肝穿刺标本的病理组织、病毒免疫组化标记结果均为阴性，12例患者血清抗HBs阳性, 无HBsAg阳性，明显低于普通人群携带率,提示PBC的发生与肝炎病毒感染可能无关。PBC病理表现为非化脓性胆管炎或肉芽肿性胆管炎,表现为肝小叶内和间隔胆管的破坏所形成的新鲜胆管病变。按照Scheuer组织学分期法PBC可分为4期，胆管炎期、细小胆管增生期、瘢痕期及肝硬化期。PBC以胆管损坏为主的病变显然与以肝实质细胞炎症坏死为主的病毒性肝炎及自身免疫性肝炎不同,肝活检对PBC的诊断有重要意义，特别是对于血清AMA阴性或AMAM2阴性者,早期特征性的病理改变(1,2期)是确诊本病的主要依据，PBC病变发展至3、4期，特征性的胆管病变消失，此时单靠组织学检查反而不易做出病因诊断，在这种情况下，主要靠病史、生化特点及血清AMA(特别是M2)阳性来作出符合PBC的诊断。

　　PBC以中年女性发病占绝大多数，起病隐匿，早期症状轻微,容易误诊。瘙痒常为初发症状，数月后才出现黄疸等症状。因长期肝内胆汁淤积致胆汁酸分泌和排泄减少，影响脂肪吸收和消化，可有脂肪泻和脂溶性维生素缺乏，并出现相关症状，如皮肤粗糙、夜盲症、骨软化、骨质疏松和出血倾向。PBC常见的体征有黄斑瘤，肝脏呈中至重度增大，质硬，表现平滑，压痛可不明显。原发性胆汁性肝硬化的门脉高压和肝功能衰竭发展过程较缓慢，其食管或胃底静脉曲张的发生率也低于其他原因导致的肝硬化。

　　PBC的血清免疫学检查表现为免疫球蛋白IgM增高, IgA及IgG正常或升高，可查到抗核抗体(ANA)、抗线粒体抗体(AMA)等。在PBC的抗体检测中，AMA的阳性率最高，尤其是抗M2抗体阳性的诊断意义最大，并成为PBC血清学特征[4]。血清免疫学AMA指标诊断PBC的敏感性为98% ,特异性为96%。AMA检测通常采用间接免疫荧光法或ELISA测定[5]，根据AASLD的诊断标准，如果患者AMA 呈高滴度阳性(≥1∶40)，并存在典型的PBC症状及生化异常，无需做肝穿刺活检，即可诊断PBC，AMA M2亚型检测阳性意义更大。90 %～95 %的PBC患者AMA呈阳性，少数患者AMA可阴性，但阴性患者其病理组织学、生化及临床表现均典型，故曾有人认为可能存在AMA( + )与AMA( - )两个亚类,但研究显示两者在临床、生化各方面都很相似[ 5]。本组AMA阴性患者,因有典型的肝内胆汁淤积的临床表现， B超、CT、MRCP检查排除肝外梗阻(包括原发性硬化性胆管炎) ，结合肝组织病理结果亦作出PBC诊断。对AMA阴性者最好行肝穿刺病理检查，PBC早期AMAs常为低滴度，随着病情进展AMAs滴度可逐渐升高，但AMAs滴度高低与病情严重程度并不平行[6]。

　　PBC是一种自身免疫肝病，由于细胞毒T细胞浸润胆小管上皮，并造成胆管上皮损害，导致胆管破坏和闭塞，引起肝纤维化，同时激活的T细胞可释放细胞因子而对肝细胞造成损害[7]。有资料显示AMA M2抗原的特定表位是免疫攻击靶位，由此导致小叶间胆管细胞的破坏，胆管间浸润细胞主要为激活的CD4和CD8T细胞[8]。PBC以肝内胆管上皮细胞进行性的炎症破坏为特征，常和干燥综合征、类风湿关节炎、甲状腺炎以及泌尿系感染等疾病相伴出现。据报道约70%的PBC患者可并发包括干燥综合征在内的自身免疫性疾病[9]，也可并发风湿病、皮肌炎、混合性结缔组织病提示PBC和自身免疫性疾病有着共同的免疫发病基础。

　　对于PBC的治疗，主要是支持、对症、免疫治疗和肝移植。研究显示，在病变早期应用熊去氧胆酸(UDCA)，可有效改善生化指标，对肝组织学亦有所改善，可延缓病情的进展，患者病死率和(或)肝移植明显减少，表明UDCA治疗PBC的首选[10]，AMAs的阳性与否不影响UDCA和肝移植的疗效[11]。UDCA可减少内源性胆汁酸的肝脏毒性，保护肝细胞膜，增加内源性胆汁酸的分泌，降低胆红素并抑制免疫球蛋白及IL2和IL4的产生，具有免疫调节作用，从而改善患者的临床症状，还能明显地降低血清ALP、ALT、AST和GGT水平。UDCA给药10～15 mg/(kg·d)， 1～3 个月后见明显疗效，可长期使用[12]，但UDCA对晚期患者作用甚微。其他药物如糖皮质激素、硫唑嘌呤等免疫抑制剂疗效有限，且可能有严重不良反应，一般不提倡应用，但在某些病例单药治疗无效时联合应用可取得一定效果[13]。原位肝移植对本病疗效较好，其术后1年和5年存活率分别为96%和88%。肝移植的关键在于移植时机，早期移植能提高存活率，而有重度黄疸、低蛋白血症、凝血功能障碍以及有体液潴留者则效果差。肝移植成功后,患者需终生服用大剂量环孢素A等抑制排斥反应，这些药物的毒副作用是肝移植患者面临的另一个大问题。

　　随着PBC的诊断率不断上升，针对PBC的更为有效、更特异、更全面的治疗方案有待于进一步的研究和探讨。

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