药物性肝病71例临床分析

　　作者：丁秋玲，朴熙绪，李成浩，金永日，金爱花 作者单位：(延边大学附属医院 消化内科，吉林 延吉 133000)

　　【摘要】 [背景]探讨药物性肝病的病因及临床特点.[病例报告]采用回顾性分析方法对71例药物性肝病住院患者的用药史、临床表现、实验室检查结果及治疗效果进行调查分析.结果表明引起71例药物性肝病的相关药物中中药为17例(23.9%)，抗结核类药物为16例(22.5%)，抗生素类药物为13例(18.3%)，抗肿瘤药物为9例(12.7%)，解热镇痛药物为7例(9.9%)，抗甲状腺类药物为4例(5.7%)，中枢神经系统药物为2例(2.8%)，其他为3例(4.2%).药物性肝病临床表现多样，无特异性.临床分型以胆汁淤积型最常见，为30例(42.3%)，其次为肝细胞型，为28例(39.4%)，其他为混合型，为13例(18.3%).经停用致肝损伤药物及给予保肝等治疗，70例(98.6%)预后良好，1例(1.4%)发展为肝硬化.[讨论]药物性肝病多由中药、抗结核药及抗生素类药物引起,主要类型为胆汁淤积型，其次为肝细胞型;大多数药物性肝病预后良好，少数病例可发展为重症肝炎或肝硬化.

　　【关键词】 肝炎,慢性,药物性;胆汁淤积;预后

　　Clinical analysis of 71 cases with druginduced liver disease

　　DING Qiuling, PIAO Xixu*, LI Chenghao, JIN Yongri, JIN Aihua

　　(Department of Gastroenterology, Affiliated Hospital of Yanbian University, Yanji 133000, Jilin, China)

　　ABSTRACT:BACKGROUNDTo investigate the etiological factors and clinical characteristics of patients with druginduced liver disease.CASE REPORTSThe medication history, clinical manifestation, laboratory examination, and therapeutic effects were retrospectively analyzed in 71 cases of druginduced liver disease. There were the 17 cases(23.9%) of traditional chinese medicine, 16 cases(22.5%) of antituberculous, 13 cases(18.3%) of antibiotics, 9 cases(12.7%) of antitumor, 7 cases(9.9%) of antipyretic analgesic, 4 cases(5.7%) of antithyroid, 2 cases(2.8%) of central nervous system agents and 3 cases(4.2%) of the others in 71 cases of druginduced liver disease. The clinical manifestation of druginduced liver disease was multiplicity and had no particularity. The clinical types of druginduced liver disease included 30 cases(42.3%) of cholestasis, 28 cases(39.4%) of hepatic cells and 13 cases(18.3%) of mixed type. After the medicines inducing liver disease were stopped to use and administrating the hepatoprotection medicine, 70 patients (98.6%) were cured with good prognosis, and only one patient(1.4%) progressed to liver cirrhosis.DISCUSSIONMost of the traditional chinese medicine, autituberculous, antibiotics, antitumor medicines are induced the druginduced liver disease, and its main types are cholestasis, and most of druginduced liver disease has a good prognosis but individual patients develop serious hepatitis and cirrhosis.

　　Key words:hepatitis, chronic, druginduced;cholestasis;prognosis

　　随着各类新药的不断问世，药物性肝病的发病率也呈升高趋势.药物性肝病临床表现变化复杂，实验室检查结果缺乏特异性，易被误诊.本研究对延边大学附属医院自1996年7月至2006年1月诊断为药物性肝病的71例住院患者资料进行了回顾性分析，旨在为临床医师合理用药及对本病的诊断及治疗提供参考资料.

　　1 对象与方法

　　1.1 研究对象 选择1996年7月至2006年1月间延边大学附属医院收治的药物性肝病患者71例，其中男性为42例，女性为29例;年龄为18～83岁，其中20岁以下者为6例，20～40岁为17例，41～50岁为15例，51～60岁为20例，60岁以上为13例.

　　1.2 方法 采用回顾性分析方法，分析住院病历，记录服药史(药物种类、剂量、给药途径、给药时间及合并用药)，观察临床表现(临床症状、症状出现时间、消失时间及体征)，分析实验室及辅助检查结果(血常规、肝功能、血浆凝血酶原活动度、甲、乙、丙型肝炎血清标记物及B型超声波).计数资料用率或构成比表示.药物性肝病诊断依据国际Consensus会议标准[12]进行.按照国际Consensus会议标准将药物性肝病分为3种型：1)肝细胞型，ALT值高于正常上限的2倍，R≥5(R=ALT超过正常值的倍数/ALP超过正常值的倍数);2)胆汁淤积型：ALP值高于正常上限的2倍，而R≤2;3)混合型：ALT和ALP值均高于正常上限的2倍，而2

　　2 结果

　　2.1 引发药物性肝病的药物 引起本组71例药物性肝病的药物中中药为17例(23.9%)，其中雷公藤为3例，筋骨宁为2例，消渴丸为2例，克银丸为2例，苍耳子为2例，苦杏仁为1例，另有7例成分不明;抗结核药物为16例(22.5%)，其中异烟肼、利福平及吡嗪酰胺合用为10例，异烟肼与利福平合用为6例;抗生素类药物为13例(18.3%)，其中头孢噻肟钠为3例，头孢唑啉钠为1例，头孢哌酮钠为1例，红霉素类为3例，氨苄青霉素为2例，磺胺类为1例，痢特灵为1例，氯霉素为1例;抗肿瘤药物为9例(12.7%),其中环磷酰胺为2例，甲氨蝶呤为2例，长春新碱为1例，硫唑嘌呤为2例，门冬酰胺酶为1例，氮芥为1例;解热镇痛药物为7例(9.9%)，其中扑热息痛为3例，布洛芬为2例，氨基比林为1例，保泰松为1例;抗甲状腺药物为4例(5.7%)，其中甲巯咪唑为3例，卡比吗唑为1例;中枢神经系统药物2例(2.8%)，其中苯妥英纳为1例，氯丙嗪为1例;其他为3例(4.2%)，其中普罗帕酮、曲格列酮及减肥药(成分不祥)各为1例.

　　2.2 药物性肝病分型和临床表现 本组71例中肝细胞型药物性肝病为28例(39.4%)，多为应用抗生素、解热镇痛药物及抗肿瘤药物引起，其中1例服用解热止痛药物扑热息痛者表现为重症肝炎;肝汁淤积型药物性肝病为30例(42.3%)，多为应用中药、抗生素类药物、抗甲状腺药物及抗精神病类药物引起，此型起病较隐匿，停药后恢复较慢，其中1例癫痫患者应用苯妥英钠20年致肝硬化死亡;混合型药物性肝病为13例(18.3%)，主要由抗结核药物和抗肿瘤药物引起.30例胆汁淤积型患者中临床表现为乏力纳差者为22例，皮肤瘙痒为8例，尿黄为10例，发热为2例，肝区疼痛为1例，恶心为1例，移动性浊音为1例;28例肝细胞型患者中乏力纳差者为21例，皮肤瘙痒为3例，尿黄为3例，发热为3例，肝区疼痛为2例，恶心为2例，皮疹为2例;13例混和型患者中乏力纳差者为11例，皮肤瘙痒为8例，尿黄为7例，发热为1例，肝区疼痛为1例，消化道出血为1例，肝性脑病为1例，皮疹为1例.

　　2.3 实验室及辅助检查 丙氨酸氨基转移酶(ALT，参考值为0～0.667μmol·s-1/L)：所有病例均有不同程度的ALT值升高，为0.87～21.84μmol·s-1/L，平均值为(3.55±1.14)μmol·s-1/L，其中在正常值上限2倍以下者为15例，2～5倍为27例，5～10倍为20例，10倍以上为9例;门冬氨酸氨基转移酶(AST,参考值为0～0.667μmol·s-1/L)：所有病例均升高，为0.82～12.72μmol·s-1/L，平均值为(2.77±0.95)μmol·s-1/L;碱性磷酸酶(ALP,参考值为0～2.17μmol·s-1/L)：有66例高于正常值，为2.45～11.56μmol·s-1/L，平均值为(3.64±0.61)μmol·s-1/L;谷氨酰氨基转肽酶(GGT,参考值为0～50U/L)：有70例高于正常值，为58～927U/L，平均值为(160.0±32.3)U/L;总胆红素(TBIL,参考值为0～21.0μmol/L)：有50例高于正常值，为22.7～521.8μmol/L，平均值为(119.0±44.3)μmol/L;直接胆红素(DBIL,参考值为0～8.6μmol/L)：有50例高于正常值，为12.1～380.2μmol/L，平均值为(97.0±36.2)μmol/L;白蛋白(ALB,参考值为35～50g/L)：有2例低于正常值，分别为32,28g/L;有11例可见嗜酸性粒细胞升高(大于0.05);8例可见血沉增快，异常范围为21～55mm/h,平均为30mm/h;有2例的血浆凝血酶原活动度(PTA,参考值为80%～100%)低于正常范围,分别为30%,62%.腹部B型超声波及彩色超声波检查结果示,肝实质弥漫性损害者为9例，脾肿大为3例，脂肪肝为3例.

　　2.4 治疗及预后 立即停用引起肝损伤有关药物或可疑药物，卧床休息，给予保肝、降酶、退黄、支持及预防与治疗并发症等综合治疗.主要给予维生素、还原型谷胱甘肽(GSH)及思美泰等治疗，给4例胆汁淤积者及1例重症药物性肝病者加用糖皮质激素，症状好转即停用或减量.结果示，所有患者中治愈者为39例，好转为31例，治愈好转率达98.6%，1例(1.4%)发展为肝硬化.本组患者平均住院37d，住院时间短于1周者为3例，1～2周为12例，2～4周为18例，4～6周为22例，6～8周为13例，长于8周为3例;肝细胞型平均住院时间为31d，胆汁淤积型为39d，混合型为43d.1例应用抗癫痫药物苯妥英钠20年患者致肝硬化，因反复出现上消化道出血及合并肝性脑病而死亡;1例应用抗甲状腺药物卡比吗唑者，停用药物后肝功能异常持续11个月，逐渐恢复;其余病例病情恢复较快，肝功能多于停药1个月内恢复正常或明显好转.

　　3 讨论

　　肝脏在药物代谢中起重要作用，很多药物在体内发挥预防与治疗疾病作用的同时，亦可影响肝脏的结构和功能，甚至造成严重的肝功能衰竭.一般认为肝脏在化学物质代谢中的主导作用为肝脏对药物诱发损伤易感的基础，经肝脏的生物转化而形成的中间代谢产物是引起肝脏结构及功能损伤的最直接原因.如异烟肼在肝内经过乙酰化后，分解为异烟酸和乙酰肼，后者与肝细胞内大分子共价结合造成肝细胞坏死.药物性肝病亦有其分子生物学基础，基因缺陷如谷胱甘肽合成酶基因的缺损可增加某些解热镇痛药物引起肝损伤的可能[3].内质网中细胞色素P450酶系是肝脏相关药物代谢酶中最重要一族，它的遗传具有一定的异构性，可造成药物性肝病.某些药物可在肝内通过P450产生一些毒性产物，如亲电子基、自由基及氧基等有害活性物质，通常可经过谷胱甘肽结合、环氧化物水解及苯醌降解而失去活性.当反应代谢物不是这些酶的底物时，则逃脱失去活性过程，或当数量较多，失去活性过程不能代偿，均可对细胞产生损伤，最终导致肝细胞坏死.Jmelnitzky等[4]报道，药物性肝病中以肝细胞型多见(41.4%)，其次为混合型(24.1%)，而本组中胆汁淤积型为多见，其次为肝细胞型，究其原因可能与部分症状轻微的肝细胞型患者未经住院治疗有关.本组患者引起药物性肝病的药物以中药、抗结核药物、抗生素类药物及抗肿瘤药物为主，而国外报道引起肝损伤的药物以抗生素为主[56]，国内则以抗结核药物、化学治疗药物及中草药为主.近年来文献报道，中草药已经成为国内引起药物性肝病最常见的药物.Li等报道,265例药物性肝病中中草药引起者占24.2%[7].本组患者中中草药致肝损伤者占23.9%，其中9例为治疗风湿病和抗肿瘤中药.近年，结核病发病率呈上升趋势，抗结核药物引起的药物性肝病的病例亦增加，其中以异烟肼所致肝损伤最常见，患者多在用药3个月后出现药物性肝病.本组患者中异烟肼与其他抗结核药物合用致肝损伤者为16例，占22.5%，其中11例发生于用药3个月后.本组资料分析结果还显示，常用的头孢类及红霉素类抗生素均可引起肝损伤.药物可引起几乎所有类型的肝病，诊断较困难，通常采用排除性诊断方法，其可能原因如下：1)药物性肝病临床表现多样，实验室检查结果缺乏特异性，与急、慢性肝炎、梗阻性黄疸相似，易造成误诊、漏诊，需寻找针对药物肝毒性更为特异和敏感的标志[8];2)需要治疗的疾病本身可致肝脏生物化学指标异常，如甲状腺亢进症、系统性红斑狼疮、血液病及恶性肿瘤等，难以与药物性肝病鉴别;3)具有肝毒性的药物的联合应用，引发药物性肝病几率高，并难以分辨导致肝损伤的药物;4)使用曾被认为无肝毒性的药物(如中草药及减肥药);5)合并其他病因的慢性肝病，难以判定是原发病还是药物性肝病引起的肝损伤，如乙型或丙型肝炎肝硬变患者对许多药物的代谢作用均降低，导致药物易蓄积在肝内，造成肝损伤;6)某些免疫损伤所致的药物性肝病，在停药后短时间内肝脏生物化学指标未恢复.近年来用谷胱甘肽治疗药物性肝病取得了显著疗效[9],本组药物性肝病患者中30例应用还原型谷胱甘肽取得了满意效果.对病情较重和典型胆汁淤积可早期足量予以糖皮质激素治疗，可收到较好的疗效[10].药物性肝病重在预防，应注意避免滥用或长期大量用药，定期复查血常规及肝功能等.有肝肾疾病、营养不良、有药物过敏史及老年患者用药时应特别慎重，有药物性肝病病史的患者应避免再次应用相同的药物或化学结构类似的药物.药物性肝病通常是可逆的，但继续用药可发展为肝硬化，如能早期诊断，及时停药，预后良好.总之,认为应充分掌握药物不良反应和用药适应症，减少药物性肝损害的发生，并及时发现和治疗药物性肝病.

　　【参考文献】

　　[1] Danan G, Benichou C.Causality assessment of adverse reactions to drugⅠ.A novel method based on the conclusions of internationl consensus meeting application to druginduced liver injuries[J].J Clin Epidemiol,1993,46(11):1323.

　　[2] Benichou C.Criteria of druginduced liver disorders. Report of an international consensus meeting[J].J Hepatol,1990,11(2):272.

　　[3] Larrey D, Pageaux GP.Genetic predisposition to druginduced hepatotoxicity[J].J Hepatol,1997,26(suppl 2):12.

　　[4] Jmelnitzky AC, Guidi M, Bologna A, et al..Clinicepidemiological significance of drug hepatotoxicity in liver disease consultation[J].Acta Gastroenterol Latinoam,2000,30(2):77.

　　[5] Andrade RJ, Lucena MI, Femandez MC, et al..Drug induced liver injury: an analysis of 461 incidences submitted to the Spanish registry over a 10year period[J].Gastroenterology,2005,129:512.

　　[6] Naga Chalasani, Robert J, Fontana, et al..Causes, Clinical features, and outcomes from a prospective study of druginduced liver injury in the United States[J].Gastroenterology,2008,135:1924.

　　[7] Li B, Wang Z, Fang JJ, et al..Evaluation of prognostic markers in severe druginduced liver disease[J].World J Gastroenterol,2007,13(4):628.

　　[8] 徐张巍,许建明.重症药物性肝病21例临床分析[J].临床荟萃,2005,20(14):794.

　　[9] 翁明钢.谷胱甘肽治疗抗结核药物性肝损害(附18例疗效观察)[J].中国综合临床，2001，17(8)：576.

　　[10] 高鹏，徐东，朱峰.糖皮质激素在胆汁淤积型药物性肝病中的作用[J].临床消化病杂志，2004，16(1)：28.