肝脾肿大、碱性磷酸酶升高

　　作者：洪万东，陈向荣，韩清锡 作者单位：温州医学院第一附属医院 消化内科，浙江 温州 325000

　　【关键词】 淀粉样变;肝肿大;脾肿大

　　1 病历摘要

　　患者，男，68岁，因“右上腹痛、纳差、双下肢浮肿2个月”于2005年11月入院。患者2个月前无明显诱因下出现右上腹痛，为持续性，无放射痛，伴全身乏力、纳差、恶心、双下肢浮肿，伴泡沫样小便，无尿量减少、体重下降。就诊于我院中医科，拟“慢性胃炎”服中药，浮肿好转，但仍腹痛。于消化科门诊查肝功能示：“总胆红素 25 μmol/L，谷丙转氨酶77 U/L，碱性磷酸酶442 U/L”，拟“原发胆性汁性肝硬化”入院。查体：血压 120/80 mmHg，脉搏75次/min。双眼复视，皮肤巩膜无黄染，未见蜘蛛痣，无肝掌，颈静脉无怒张，双肺叩诊清音，呼吸音清，双肺未闻及干、湿啰音，心界不大，心率为80次/min，律齐，心音正常，各瓣膜区未闻及病理性杂音，腹软，无压痛，未见曲张静脉，肝肋下7 cm，质地硬，表面光滑，边缘钝，有压痛，脾肋下未及，移动性浊音(-)，双下肢无浮肿。否认高血压、糖尿病史，无饮酒史。

　　实验室检查：血常规：白细胞5.3×109/L，红细胞3.09×1012/L，血红蛋白96 g/L，血小板127×109/L。尿常规：尿蛋白0.25(+)～0.75(++)g/L，轻链KAP 23.9 mg/dl，轻链LAM 18.4 mg/dl，乳糜定性(-)，24 h尿蛋白量 2.24 g/d。生化：总胆红素20μmol/L，直接胆红素11μmol/L，谷丙转氨酶46 U/L，谷草转氨酶75 U/L，碱性磷酸酶396 U/L，γ-谷氨酸酶310 U/L ，总胆汁酸27μmol/L，肌酐98μmol/L，尿素氮8.2 mmol/L。蛋白电泳：白蛋白44.2%，α1球蛋白4.8%，α2球蛋白5.9%，β球蛋白12.0%，γ球蛋白33.0%。病毒系列：乙肝三系(-)，HBV DNA(-)，抗HCV(-)，HCV RNA(-)。EB病毒-IgM(-)，巨细胞IgM抗体(-)。免疫系列：轻链KAP 17.2 g/L，轻链LAM 10.5 g/L。cANCA(胞浆型) (-)，pANCA(核外周型)(-)， 抗髓过氧化物酶抗体(-)，抗蛋白酶3抗体(-)，ANA(-)，ENA(-)。IgG 13.40 g/L，IgA 1.83 g/L，IgM 2.27 g/L，补体C3 0.9 g/L，补体C4 0.24 g/L。抗线粒体抗体(-)，抗肝肾微粒体抗体(-)，抗肝溶质抗原I型(-)，抗可溶性肝抗原/肝胰抗原抗体(-)，抗平滑肌抗体(-)。肿瘤系列：AFP 2μg/L，CEA 2μg/L。肝纤维谱：透明质酸1118.0μg/L，Ⅲ型前胶原180.7μg/L，Ⅳ型胶原142.5μg/L。出凝血：PT 17.8 s，PTA 58%，APTT 48.9 s。心电图：肢体导联低电压，左前分支传导阻滞。2005年11月21日CT增强报告：肝硬化、脾大、少量腹水，肾囊肿。2005年12月3日胃镜检查：慢性胃炎伴糜烂。2005年11月30日B超：肝脏肿大，内部回声不均匀;肝静脉及下腔静脉无明显异常发现;两肾大小正常，皮质回声增强，皮质与集合系统交界欠清，提示两肾炎症性改变;肾囊肿。2005年11月21日心超：左室壁增厚12 cm，室间隔12 cm，左室舒张功能下降，左房增大，轻度二尖瓣返流，轻度肺动脉高压伴轻中度三尖瓣返流，右房增大。2005年12月骨髓检查：浆细胞易见。头颅MRI未见明显异常。

　　诊治经过：入院后给予肝得健针、优思弗胶囊、思美泰针及凯西莱针等保肝利胆等治疗，无明显好转。2005年12月5日行肝穿刺活检。

　　2 病例讨论

　　温州医学院第二附属医院消化科：患者临床特点如下：①老年男性，病程短，进展快。②以进行性肝脾肿大而肝功能损害轻微为突出特点。③体检：皮肤巩膜无黄染，未见蜘蛛痣，无肝掌。腹部未见静脉曲张，肝肋下7 cm，质硬，表面光滑，有压痛。脾肋下未及。④实验室检查：总胆红素20μmol/L，直接胆红素11μmol/L，谷丙转氨酶 46 U/L，谷草转氨酶75 U/L，碱性磷酸酶396 U/L，γ-谷氨酸酶310 U/L，总胆汁酸27μmol/L。白细胞5.3×109/L，血红蛋白96 g/L 血小板127×109/L。病毒系列(-)。肝纤维谱：透明质酸1118.0μg/L，Ⅲ型前胶原180.7μg/L，Ⅳ型胶原142.5μg/L。出凝血：PT 17.8 s，PTA 58%，APTT 48.9 s。CT增强报告：肝硬化、脾大、少量腹水，肾囊肿。胃镜检查：慢性胃炎伴糜烂。根据以上特点考虑如下疾病：①原发性胆汁性肝硬化：进行性肝脾肿大伴碱性磷酸酶升高，透明质酸升高，PT延长，及CT表现。不支持点：免疫球蛋白M 2.27 g/L无升高，抗线粒体抗体(-)。②隐匿性乙肝后肝硬化：部分乙肝后肝硬化在病情发展过程中可发生乙肝血清学转换，或乙肝基因突变而使血清中检测不到乙肝抗原，但肝活检中证实HBV DNA的存在。蛋白尿可用乙肝相关性肾炎来解释。不支持点：无蜘蛛痣、肝掌，无腹水，无血小板下降等脾亢表现，无门静脉增宽、食管静脉曲张等门脉高压征象。隐匿性乙肝后肝硬化多发生机体免疫受抑制时或合并HCV、HIV感染时，晚期肝脏多缩小。③自身免疫性肝炎(AIH)：青少年女性易患，以波动性黄疸，高γ-球蛋白为特征，免疫球蛋白G升高明显。血循环中可检测到自身抗体如ANA、ENA，本例可除外。④肝豆状核变性(Wison病)：是因遗传性铜代谢障碍所致的肝硬化和以基底节为主的脑部变性的隐性遗传疾病， 多表现为肝硬化和神经精神症状如舞蹈样动作、肌强直等。在裂隙灯下观察有K-F环，查血清铜、铜蓝蛋白以除外。⑤肝淀粉样变病：患者无病毒感染及酒精性肝炎、自身免疫性肝炎依据，故应考虑肝淀粉样变病可能，该病临床表现主要有:体重减轻、肝脾肿大、蛋白尿、碱性磷酸酶增高等，可行肝穿刺明确。

　　温州市第三人民医院消化科：本例老年男性，以肝脾肿大伴碱性磷酸酶升高伴蛋白尿为主要特点，肝纤维谱升高，CT提示肝硬化，HBV NDA、 HCV RNA均阴性，而EB病毒、巨细胞病毒抗体也阴性，故病毒性肝病不考虑。其他如：①心源性肝硬化：患者病史中有蛋白尿、双下肢浮肿，心超提示心脏舒张功能下降，肝脾进行性增大，考虑是否有右心衰可能。但查体心脏未及明显杂音，颈静脉无怒张，肝颈回流征(-)，不支持。②寄生虫性肝纤维化：患者不在疫源区，无疫水疫源接触史，大便未见虫卵，门脉高压不明显。③布加氏综合征：也表现为肝脾进行性肿大、蛋白尿、双下肢浮肿。但下腔静脉、肝静脉B超检查无阳性发现，必要时行CT造影，或DSA检查以明确诊断。④肝小静脉闭塞症：是由于肝小叶中央静脉和小叶下静脉狭窄或闭塞而产生的肝内窦后性门脉高压症。可出现肝肿大、黄疸和腹水，少数发展为肝硬化。病因多见于野百合碱中毒，大剂量放化疗的恶性血液病。患者无毒物接触及放化疗史，故不支持。肝静脉嵌塞压及肝静脉压力梯度增大>10 mmHg有助于诊断，确诊有赖于病理组织学检查。⑤淀粉样变病：原发性肝淀粉样变病病因不明，可累及多系统多器官，除肝脏外还可侵及心、肾、胃、舌、肠、脾、神经系统等器官。本例有肝脾肿大、蛋白尿，心超提示心室壁增厚，考虑有肝、肾、心累及可能，确诊要靠病理学活检，特征性改变是刚果红染色为阳性且偏光镜下呈绿色双折光。⑥恶性淋巴瘤：患者有贫血、蛋白尿、肝脾肿大，多有淋巴结肿大、发热，外周血可见异形淋巴细胞。骨髓检查可找到里斯细胞，故不支持。

　　温州市第二人民医院消化科：患者既往无高血压、心脏病史，无胸痛、胸闷、心悸等症状及心律不齐、心前区杂音等体征。但心电图有肢体导联低电压、左前分支传导阻滞改变，心超提示有左室壁增厚，左室舒张功能下降。那么心脏方面改变为非特异性、老年性、生理性还是和肝脾肿大等病变相关的器质性病变?用一元论来分析，那么该患者至少有心、肝、肾等多器官受累。从蛋白尿的角度看，继发性肾损害考虑如下疾病：①淀粉样变病：分原发性和继发性，后者常继发于慢性化脓性感染、恶性肿瘤等。肾淀粉样变病以肾病综合征和蛋白尿表现多见，可有舌、肝、心、肾等器官受累。本例表现为蛋白尿伴肝脾肿大，故可能性大，但无舌大，建议肝活检以明确。②多发性骨髓瘤：血轻链KAP、 LAM升高伴肝脾肿大、蛋白尿，要考虑该病可能，但患者无腰骶部骨骼疼痛等，胸部X线平片未见骨质疏松或溶骨性破坏，血清蛋白电泳未见M蛋白峰，骨髓检查无浆细胞增多达15%以上，无浆细胞形态异常。故可除外。从心脏病变的角度看，心超显示为限制性心肌病的表现，限制性心肌病的病因中以浸润性疾病为最常见，如：①淀粉样变病：本例心超提示心室壁增厚伴舒张功能下降，同时有肝肿大和蛋白尿等多系统受累，因此无论从肾病变还是从心脏病变的角度看，本病可能性最大。②血色病：典型表现有皮肤色素沉着呈青铜色，肝大、肝硬化、糖尿病伴掌指关节疼痛和畸形、心脏病变。病因分原发性和继发性。前者为常染色体隐性遗传性疾病，后者见于铁利用障碍或伴红细胞无效生成引起的贫血。测血清铁、铁蛋白、红细胞内的碱性铁蛋白及肝活检查肝铁浓度可鉴别。肾脏受累者少见。③糖原累积病：系一组罕见、隐性遗传性疾病，多于小儿或青少年发病，常有低血糖、高脂血症、酮症酸中毒和乳酸酸中毒等，故可除外。

　　瑞安市人民医院消化科：①系统性红斑狼疮：患者有蛋白尿、贫血、肝脾肿大，要考虑该病可能，但患者无关节痛，γ-球蛋白不高，ds-DNA(-)，ANA(-)，不支持此诊断。②肝脏各种肿瘤：影像学未见肝占位，AFP正常，可除外。③淀粉样变病：患者，老年，男性，有心、肝、肾等多系统损害，且基本除外自身免疫性疾病，以肝肿大，肝功能受损为主要表现，故该病首先考虑。

　　3 病理诊断结果及讨论

　　温州医学院第一附属医院陈向荣医师：肝穿刺病理活检结果：HE染色，均匀红染的淀粉样物质沉积在肝细胞索之间，肝细胞受压、萎缩(图1)。刚果红染色，淀粉样物质呈桔红色(图2)。确诊为“肝淀粉样变病”。该患者入院时之所以误诊为“原发性胆汁性肝硬化”，部分是因为文献报道有5%～17%的原发性胆汁性肝硬化患者抗线粒体抗体为阴性[1]，鉴别主要依赖于肝脏病理活检。

　　淀粉样变病是一种少见的疾病，其发病机制迄今未明。目前认为该病是一种由于异质性纤维状蛋白质沉积于组织器官细胞间引起的疾病。根据受累部位可分为系统性和局部性，前者以AL型为常见，可为原发性或伴多发性骨髓瘤及巨球蛋白血症。本例有血尿轻链升高，骨髓检查可除外多发性骨髓瘤，也无慢性感染、恶性肿瘤等疾病，故诊为原发性淀粉样变病。舌大是本病舌受累的特征性表现，但在原发性淀粉样变病中发生率仅约9%，因此没有舌大并不能排除淀粉样变病。病理活检并经刚果红染色是确诊的主要依据。原发性淀粉样变病患者中非活检器官或部位是否受累，可根据第10届国际淀粉状蛋白和淀粉样变病会议提出以下诊断标准[2]：当有其它部位淀粉样变性活检依据时，①当尿蛋白>0.5g/24 h(以白蛋白为主)，考虑肾受累。②心超提示平均室壁厚>12 mm，无其他病因可解释者，考虑心脏受累。③无心衰的肝斜径>150 mm或碱性磷酸酶大于正常上限1.5倍以上，提示肝受累。④对称性肢体末端感运动异常，提示周围神经受累。和器官受淀粉样物质浸润无关的胃排空障碍、假性肠梗阻、排泄障碍，提示自主神经受累。⑤胃肠道受累：有腹泻、动力异常、体重减轻等症状。⑥肺受累：有症状，影像学提示弥漫性肺间质病变。⑦软组织受累：舌肥大、关节疼痛、关节病、眼眶周围的紫癜，淋巴结淀粉样变病，血管淀粉样变病可引肢体跛行、骨骼肌假性肥大。结合本例，考虑患者有心、肝、肾等器官受累。至于患者有复视，请眼科、神经科会诊并行头颅MRI检查后，考虑眼外肌受累可能大，由于患者自动出院，未能进一步检查以明确。

　　本病的实验室检查无特异性，血清碱性磷酸酶和24 h尿蛋白的测定有助于判断肝、肾是否受累。心电图示肢体导联低电压是心脏淀粉样变病的重要线索，心超是心脏淀粉样变病的最敏感、最特异的无创性检查[3]，早期主要表现为心脏舒张功能失调，晚期可出现射血分数下降。而碘化血清淀粉样P(serum amyloid P，SAP)成份闪烁扫描法有助于观察淀粉样物质在除心脏外各脏器的沉积情况[3]。血、尿免疫球蛋白轻链升高和骨髓浆细胞增多是诊断AL淀粉样变病重要依据，但阳性率较低。腹部CT增强检查对判断肝脾是否受累有一定意义。从腹部CT上看，不均匀局灶或弥漫性实质密度下降、不对称和以镰状韧带为顶点的三角形肝肿大是肝淀粉样变病特征性的轮廓异常，即尽管肝肿大，两个肝叶前外侧缘镰状韧带两侧仍有轻度萎缩的改变[4]。脾肿大、钙化、增强强化差是原发性淀粉样变病脾受累的特点，这和淀粉样物弥漫性浸润脾实质和脾血管受累有关。脾受累，脾弥漫性低灌注伴脾肿大或脾正常大小是原发性淀粉样变病的一个重要特征[4]。本例腹部CT特点即有类似表现(图3、图4)，但可能由于本病少见而误诊为肝硬化。活检是确诊淀粉样病变的主要依据，以受累脏器活检阳性率最高。由于淀粉样物质在血管周围沉积而致血管脆性增加、X因子缺乏、凝血时间延长[5]，肝脏可发生自发性破裂和大出血，因此细针穿刺应非常小心。直肠黏膜活检、腹部脂肪抽吸活检、唇唾腺活检可对80%～85%的病例作出诊断，有利于避免严重出血等并发症。因此腹部CT检查具有重要意义。当发现肝浸润性病灶伴脾弥漫性低灌注时须考虑原发性淀粉样变病。本病无特效治疗，目前认为大剂量烷化剂苯丙氨酸氮芥结合自体干细胞移植是原发病淀粉样变病最有效的治疗方法，但只有50%～60%患者有效，而且死亡率高达13%～14%[3]。原发性淀粉样变病预后差，平均存活期约1～2年。

　　温州医学院第一附属医院韩清锡主任医师：今天发言踊跃，都有很好的准备，说明大家重视，也说明我院消化科提供了很有兴趣的病例。原发性淀粉样变病临床较少见，可能和本病临床表现复杂多样而检查诊断手段有限以致误诊、漏诊及该病本身发病率低等因素有关，通过本次讨论，大家对淀粉样变病的临床及影像特点有了更深入了解，开阔了对肝脾肿大诊断和鉴别诊断的思路。

　　【参考文献】

　　[1] Miyakawa H, Tanaka A, Kikuchi K, et al. Detection of antimitochondrial autoantibodies in immunofluorescent AMA-negative patients with primary biliary cirrhosis using recom-binant autoantigens [J]. Hepatology, 2001,34(2):243-248.

　　[2] Gertz MA, Comenzo R, Falk RH, et al. Definition of organ involvement and treatment response in immunoglobulin light chain amyloidosis (AL): a consensus opinion from the 10th International Symposium on Amyloid and Amyloidosis[J]. Am J Hematol, 2005, 79(4):319-328.

　　[3] Obici L, Perfetti V, Palladini G, et al. Clinical aspects of systemic amyloid diseases[J]. Biochim Biophys Acta, 2005,1753(1):11-22.

　　[4] Mainenti PP, Camera L, Nicotra S, et al. Splenic hypoperfusion as a sign of systemic amyloidosis[J]. Abdom Imaging, 2005,30(6):768-772.

　　[5] Gastineau DA, Gertz MA, Daniels TM, et al. Inhibitor of the thrombin time in systemic amyloidosis: a common coagula-tion abnormality[J]. Blood,1991,77(12):2637-2640.