胃泌素和结直肠癌研究进展

作者：吴利俊 陈世耀Δ    作者单位：200032 上海，复旦大学附属中山医院消化内科 （Δ通讯作者）

【摘要】  胃泌素（Gas）是一种重要的胃肠激素，具有调节胃酸分泌和促进消化道黏膜上皮增殖作用。近年来研究表明，Gas对结直肠癌（CRC）有促生长作用。Gas有多种活性形式，作用于不同CCK受体，发挥该生物学作用。Gas前体、Gly-G17、甘氨酸延伸性Gas受体、肿瘤的自分泌/旁分泌途径、Gas及Gas受体作为CRC分子靶向治疗等是研究新进展。

【关键词】  胃泌素 胃泌素受体 结直肠癌

  ［Abstract］　　Gastrin is an important gastrointestinal hormones, regulate gastric acid secretion and promote the proliferation of digestive tract epithelial. Recent studies show that gastrin can promote the growth of colorectal cancer （CRC）. There are many activity forms of gastrin and different kinds of Cholecystokinin （CCK） receptors. The biological effect of gastrin is mainly mediated by CCK receptors. Gastrin precursors, glycine-extended gastrin 17, glycine-extended gastrin receptor, the tumor's autocrine/paracrine pathway, gastrin and gastrin receptor as a molecular targeted therapy in CRC are new progress of recent studies.

    ［Key words］　　Gastrin; gastrin receptor; colorectal cancer

    　　　　胃泌素（Gastrin，Gas）作为一种多肽类激素，除了能调节胃酸分泌外，也作为一种生长因子，促进消化道黏膜上皮增殖。在消化道肿瘤，尤其是结直肠癌（Colorectal Cancer，CRC）的促生长方面，一直引起人们的关注。动物实验以及体外细胞系培养的研究表明，Gas对结直肠肿瘤有促生长作用，同时发现肿瘤细胞可能通过自分泌/旁分泌途径产生Gas［1］，并作用于胃泌素受体（Gastrin Receptor，GR）［2～5］，从而发挥促肿瘤生长作用。临床上也发现部分CRC患者存在高胃泌素血症（Hypergastrinemia），手术切除肿瘤后Gas水平明显下降［6］。另外，质子泵抑制剂（Proton Pump Inhibitor，PPI）可引起高胃泌素血症，随着PPI被广泛应用，是否促进CRC发生或发展也是近来研究热点。本文主要就Gas与CRC关系的研究情况做一综述。

    1　　Gas，GR与受体拮抗剂

    1.1　　Gas产生过程及类型　　成熟Gas产生过程是典型的由激素原加工成激素的过程。人类胃泌素基因是单拷贝基因，位于 17 号染色体g 区，由 4.1kb 组成。胃窦部 G细胞产生单一的，长度为 0.7kb 的 mRNA，胃泌素 mRNA 在粗面内质网中翻译生成前胃泌素原，前胃泌素原除去N末端的信号肽，生成胃泌素原而被转运至高尔基体。在高尔基体内，胃泌素原经硫酸化作用后，由高尔基体囊泡运输到 G 细胞基底部的早期内分泌颗粒内。运输过程中，在胰蛋白酶、类羧基肽酶 E等酶的作用下，胃泌素原被降解生成甘氨酸延伸性胃泌素34（glycine-extended gastrin34，Gly-G34）。Gly-G34在内分泌颗粒内可在肽酰甘氨酸羟单氧化酶（peptidyl-amidating mono-oxygenase，PAM）的作用下酰氨化，形成酰胺化胃泌素34（G34）。Gly-G34在非内分泌颗粒内，还可在激素转换酶作用下，切去氨基末端多肽，形成甘氨酸延伸性胃泌素17（glycine-extended gastrin17，Gly-G17）。而G34在激素转换酶作用下转换成酰胺化胃泌素17（G17）。以往认为，G17可由Gly-G17酰胺化而成，但Varro等［7］实验证实，该过程不能实现。因此，G17、G34以及Gly-G17均为胃泌素原的终产物。

    1.2　　GR类型及受体拮抗剂　　GR受体目前研究结果提示有四种。其中经典的GR有两种，即CCK-A、CCK-B［1,7］，同属于具有7个跨膜区的G蛋白偶联受体超家族，各自氨基酸序列相差50%，能被不同的受体拮抗剂拮抗。CCK-A主要存在于胰腺腺泡细胞和胆囊平滑肌细胞上，对胆囊收缩素（Cholecystokinin，CCK）亲和力大于Gas。CCK-B主要存在于胃壁细胞上，调节胃酸分泌，对Gas和CCK的亲和力相似，CCK-B也在很多肿瘤细胞上发现，曾经被认为是促进肿瘤细胞生长的受体，但在结直肠癌细胞上检出率却很低。CCK-B有很多异构体，其中一种称为ΔCCK-B的已被证实，与传统CCK-B相比，缺乏氨基端胞外区，与G17有低亲和力，与CCK有高亲和力，与传统CCK-B共同表达在大脑基底节，但独特表达在AGS胃肿瘤细胞上，在结直肠癌细胞株中［8］，也发现ΔCCK-B，提示可能与肿瘤有关。第三种GR称为CCK-C，最早在胃癌细胞株上发现，是一种低亲和力受体，对G17和Gly-G17亲和力相似，其结构与前两种不同，是脂肪酸β-氧化酶类，能被非选择性受体拮抗剂氯苯酰色氨酸拮抗，Baldwin等［9］用RT-PCR方法证实在75%结直肠癌细胞表达，Biagini等［10］也用RT-PCR法在结直肠癌细胞中发现100%有mRNA表达，但它的低亲和力在解释结直肠癌的自分泌/旁分泌环时有缺憾。第四种GR称为甘氨酸延伸性GR，1994年由Seva等［11］报道，这是一种对Gly-G17有高选择性和亲和力，能促进各种细胞生长，包括结直肠癌细胞株Lovo、HT29［12］，杨等［13］也在DLD-1结直肠癌细胞株上发现该受体，不能被CCK-A受体拮抗剂L364或CCK-B受体拮抗剂L365拮抗，但能被非选择性受体拮抗剂氯苯酰色氨酸拮抗，对结直肠肿瘤细胞有促生长作用。

  2　　Gas对结直肠癌的促生长作用

    内源性高胃泌素血症与结直肠癌发生的关系既往文献报道差异较大。但近年来得到越来越多证据的支持。基础研究提示APC（Min+/-）小鼠口服奥美拉唑（Omeprazole）后血清Gastrin水平升高5～6倍，平均生存期从13周降到10周，大、小肠腺瘤增殖指数分别升高29%和35%，胃泌素免疫原（Gastrimmune）接种可逆转Omeprazole效应［14］。同时临床研究提示结直肠肿瘤患者，在肿瘤切除后，体内胃泌素水平有明显下降，大规模巢式病例对照研究提示，结直肠癌病例组有10.7%的患者Gas水平高于正常，而对照组仅有3.9%［15］，而幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，Hp）感染、质子泵抑制剂（Proton pump inhibitors，PPIs ）的使用、胃体萎缩性胃炎、肿瘤自分泌等都是Gas升高的原因，在对卓-艾氏综合征及慢性自身免疫性胃炎患者研究发现，内源性Gas可刺激结肠黏膜腺管细胞异常增殖，腺瘤形成，甚至癌变［16］，但也有不同报道，如Osbuch等［17］对 97 例卓-艾综合征患者的研究并未发现结肠癌发生率升高。目前主要倾向于结直肠癌的Gas自分泌/旁分泌学说，尤其是Gas前体和Gly-G17在结直肠癌中的作用，越来越受重视。Koh等［18］利用转基因鼠研究Gly-G17过表达对结直肠黏膜增殖影响，与野生型鼠比较，转基因鼠血清和结肠黏膜Gly-G17水平显著增高，结肠黏膜厚度增加43%，结肠黏膜增殖指数明显升高，提示Gly-G17在结肠癌发生中可能有重要作用。Singh等［19］利用转基因鼠研究Gas前体对氮氧甲烷诱导的结肠癌的发生作用，与过表达G-34及野生型相比，Gas前体组腺瘤、腺癌数量均显著增加，也提示Gas前体在结肠癌发生中的重要作用。

    3　　Gas促进结直肠癌发生的可能机制

    3.1　　促进肿瘤细胞增殖　　目前认为Gas对结直肠癌的作用主要是通过自分泌/旁分泌途径［1］：结直肠癌细胞产生Gas并通过与肿瘤细胞及周围细胞上受体作用后，发挥促生长作用。Todisco等［20］发现胃泌素与其受体结合后诱导细胞内钙离子流动，并激活细胞内腺苷酸环化酶使环磷酸腺苷（cAMP）增高导致细胞内一系列信号传导，并最终导致c-fos、c-jun等细胞分化早期基因的表达和丝裂素活化蛋白激酶（Mitogen activated protein kinase，MAPK）的活化，促进DNA合成和细胞活化。Koh等［21］指出胃泌素是β链蛋白/T淋巴细胞因子-4（β-catenin/TCF-4）信号转导途径中的有效生物活性靶目标，β-catenin/TCF-4在细胞核内是一种重要的转录因子，在结直肠癌的细胞增殖中起重要的调节作用。Iishi等发现胃泌素与受体结合后刺激细胞膜上的磷脂酶C（PLC），进一步激活蛋白激酶C（PKC），使细胞内钙离子释放，并进一步激活I型cAMP依赖型蛋白激酶，最终将鸟氨酸脱羧酶（ODC）活性等信息转入细胞内，促进细胞迅速增长。Zhang等［22］进一步证明肠黏膜细胞的增殖分化和移位依靠细胞内腐胺信号的传导途径，而ODC是腐胺合成的第一限速酶，细胞内腐胺水平的调节完全依赖于ODC活性，胃泌素与受体结合后，可通过该途径，促进肿瘤细胞增殖。

    3.2　　抑制肿瘤细胞凋亡　　根据目前研究结果，Gas抑制肿瘤细胞凋亡，主要包括以下3个途径。一是激活丝氨酸/苏氨酸激酶（AKT）：该酶在细胞凋亡过程中发挥重要作用，Todisco等［20］发现胃泌素通过激活磷脂酰肌醇-3激酶、丝裂素活化蛋白激酶p-38诱导AKT，从而抑制胰腺癌细胞株AR42J细胞的凋亡。二是调节bcl-2、bax表达抑制肿瘤细胞凋亡：Kidd［23］等报道，用克替丁处理动物后，内源性高胃泌素血症导致增生/凋亡比例明显高于对照组和停药组，腺体中bcl-2表达增高，而bax表达下降，表明高胃泌素血症不仅与细胞增殖有关，亦与细胞凋亡密切相关。三是诱导肿瘤抑制基因p53突变：luque［24］等研究表明，由高胃泌素血症诱导的嗜铬细胞样细胞瘤（ECLoma），过度产生的野生型p53在C末端发生了突变，从而转变了p53诱导的细胞凋亡。

  3.3　　刺激肿瘤细胞浸润　　Kermorgant等［25］发现结、直肠癌细胞表达大量未成熟甘氨酸延伸型胃泌素，后者能刺激结、直肠癌细胞增殖,并证实大肠癌LOVO细胞表达胃泌素和 CCKB 受体 mRNA，这些细胞分泌基质金属蛋白酶 MMP21、MMP22和 MMP29、MMP能降解细胞外基质成分，促进细胞迁移，为肿瘤细胞进一步浸润提供了前提。与对照组相比，甘氨酸延伸型胃泌素显著地增强LOVO细胞MMP分泌，细胞迁移增至 2～3 倍，CCKB 受体拮抗剂则抑制LOVO细胞MMP分泌。因此，胃泌素在肿瘤细胞的浸润中起着重要的作用。

    3.4　　Gas和环氧化酶-2 （COX-2） 的协同作用　　研究表明COX-2与胃癌等肿瘤的发生、发展有密切的关系。Yao等［26］证实胃泌素在体内外促进结肠肿瘤细胞增殖和肿块生长，且与胃泌素剂量呈正相关，这种促进作用能被 COX-2 特异型抑制剂NS-398 逆转。胃泌素能引起转染体细胞COX-2启动子活性增加两倍，诱导COX-2蛋白的表达，增加 PGE2 的合成。这些研究表明，COX-2是胃泌素的下游目标之一，特异性COX-2抑制剂能逆转胃泌素的营养特性，也许能预防由高胃泌素血症诱导的结直肠癌的生长。

    4　　Gas及GR在结直肠癌诊治作用中的新进展

    4.1　　Gas或GR检测用于结直肠癌诊断和判断预后　　结直肠肿瘤组织中Gas及GR表达的文献报道差异较大，大多数研究结果显示癌组织中Gas表达量有显著增高，癌组织和癌旁组织中GR阳性表达率明显高于正常组织［27～29］ ，提示Gas可作为消化道肿瘤临床诊断与预后判断的一项参考指标，癌旁组织虽无组织形态学改变，但GR阳性率高，暗示此处组织可能已处于癌前状态，在需要实行手术切除的肿瘤治疗时，在切除范围允许的条件下，其远端切缘应尽可能远离癌组织，另外也可能作为结直肠癌患者术后随访的一个指标。

    4.2　　Gas及GR作为结直肠肿瘤的靶向治疗点　　对Gas在结直肠肿瘤促进作用及机制的研究，其最终目的是为肿瘤的防治提供新的思路和方法。靶向治疗是研究热点，目前主要集中在以下几个方面：一是抑制Gas的分泌：主要是生长抑素的使用，在人结肠肿瘤细胞系和结肠腺癌上已经发现5种生长抑素的特异受体，目前有两种长效生长抑素类似物奥曲肽（octreotide） 和RC160，其中octreotide 抑制在体内和体外条件下Gas刺激的生长得到验证，已经用在治疗晚期胃肠道肿瘤病人，但Smith等研究发现用octreotide 治疗晚期结肠癌没有效果，RC160能抑制人胰腺癌肿瘤细胞、人结肠癌肿瘤细胞 HT29的生长，另有两项研究显示 RC160能显著降低结肠细胞的肝转移。二是GR拮抗剂：GR拮抗剂的抗肿瘤作用在动物实验和临床试验上均已得到证实。国外已发现的GR拮抗剂主要有氨基酸衍生物如 benzotript、D134308，苯二氮艹   卓衍生物如L2365260，丙谷胺类衍生物如 Lorglumide/CR1409、loxiglumide/CR1505，Quinazolinone 衍生物如 Compound22，Diphenylpyrzo-lidinone衍生物如LY262691吡唑啉啶等，还有高效和高选择性 CCK-B 受体拮抗剂有 YM022和 YF476等。这些受体拮抗剂在一些细胞系中能抑制基础和Gas刺激的促增殖作用，增加肿瘤移植小鼠的存活期。Watson SA等［30］发现CR2093能明显抑制 G17 对肿瘤的生长刺激作用。L365260和CI-988在体内和体外能有效中和胃肠道肿瘤生长中外源性的胃泌素的作用。部分胃泌素受体拮抗剂如丙谷胺已用于临床，可减少大肠癌患者的复发，延长生存时间。三是抗Gas抗体：Hoosein等［31］最先报道了抗Gas抗体中和Gas可能的治疗效果，他们通过用专门针对Gas羧基末端的抗Gas抗体的治疗抑制了体外培养的人结肠癌细胞株中Gas刺激的基础生长，这种抑制可以通过加入过量的 G17 来逆转，显示抑制效果是抗体特异性的。进一步的研究是向实验动物直接输注抗Gas抗体，结果是人结肠癌移植C523 细胞生长受到抑制。在 G17 疫苗方面，英国的 Watson SA等［32］构建了一种叫做胃泌素免疫原（Gastrimmune）的疫苗，把人结肠癌细胞AP5移植到裸鼠体内，与阴性对照 DT免疫的兔抗血清相比，输注 Gastrimmune 免疫的兔抗血清抑制了肿瘤的生长，在欧洲该药已被批准用于胃癌及胰腺癌患者，在结直肠癌患者中尚无使用经验。

  5　　PPI与结直肠癌

    关于PPI是否能促进CRC发生或发展，最早提出，是由于动物实验证实：大鼠在终身使用奥美拉唑（Omeprazole）后，可引起肠色素样细胞类癌的发生［33］，而在APC转基因小鼠中发现，长期使用PPI或Hp感染可增加小鼠结直肠腺瘤增长率，并降低总生存期［14］。另外，有临床研究发现：长期使用PPI后，可引起Gas水平的提高［34,35］，Gas对结直肠黏膜上皮有促生长作用，于是PPI的使用是否能促进肿瘤发生或发展引起人们重视。目前临床研究主要集中在流行病学上，最早开始是有些小样本的研究［36,37］，并没有提示PPI能促进CRC的发生。近来，有关两者关系的一个队列研究结果提示，长期使用PPI并不增加结直肠肿瘤的发病风险，但样本量较小，另有三个样本数相对较大的基于人群的巢式病例对照研究［38～40］，通过对结肠癌组以及年龄、性别以及其他混杂因素进行很好控制的对照组，进行回顾性分析，发现两组的PPI使用量并没有显著性差异。因此，目前研究证据，提示长期使用PPI并不增加CRC的发生，但仍然需要更大样本的长期使用PPI的病例-对照或队列研究来进一步证实。

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