多西紫杉醇联合PF方案治疗晚期食管癌疗效观察

    作者：黄承锁     【摘要】  目的 观察多西紫杉醇（TXT）联合PF方案治疗晚期食管癌的疗效和可行性。方法 60例晚期食管癌按入院先后顺序随机分为治疗组32例，对照组28例，治疗组：TXT 75 mg/m2，第1天，DDP 35 mg/m2，第1、2天，CF0.2 g，第1～5天，静脉滴注,5Fu 2.5 g/m2 持续泵入120 h；对照组：仅含DDP、5Fu、CF，用法同治疗组，21天为一周期，连用两周期以上。结果 治疗组CR率为6.25％，RR为71.9％，对照组CR率为3.57％，RR为42.9％，两组CR率差异无统计学意义（P>0.05），RR差异有统计学意义（P=0.044），治疗组初治患者RR为73.6%，复治患者RR为69.2%，差异无统计学意义（P>0.05）。治疗组白细胞减少发生率高于对照组，但差异未见统计学意义，脱发发生率明显高于对照组（P=0.000）。结论 多西紫杉醇（TXT）联合PF方案治疗晚期食管癌RR明显提高，毒副反应略有增加，但能耐受。

    【关键词】  多西紫杉醇 PF方 化疗 晚期食管癌

    食管癌是我国常见消化道恶性肿瘤之一，多数患者就诊时已属中、晚期，即使是早期病变，术后复发率仍然较高，5年生存率不超过20%[1]，化疗成为主要治疗手段。顺铂（DDP）联合氟尿嘧啶（5Fu）（PF方案）是较为常用的化疗方案，已取得了50％～60％的有效率（RR）[2]。寻找更有效的化疗方案，控制肿瘤生长，延长生存期是目前亟待解决的问题。自2004年6月～2006年12月我们在PF方案基础上加用多西紫杉醇（docetaxel，TXT）（TPF方案）治疗晚期食管癌32例，取得了较好的疗效，现报告如下。

    1  资料与方法

    1.1  临床资料

    住院治疗的晚期食管癌60例，分期标准符合1976年全国食管癌工作会议上制定的临床分期标准。均有明确的病理学诊断（鳞癌51例，腺癌8例，腺鳞癌1例），失去手术机会，KPS评分70分以上，预计生存期>3月，无化疗禁忌证，均有影像学可测量病灶。按入院先后随机分为治疗组32例和对照组28例。治疗组：男23例，女9例；年龄40～74岁，中位年龄58岁；病理类型：鳞癌28例，腺癌3例，腺鳞癌1例；病变部位：上段4例，中段17例，下段11例；初治19例，复治13例。对照组：男21例，女7例；年龄41～76岁，中位年龄59岁；病理类型：鳞癌26例，腺癌2例；病变部位：上段3例，中段17例，下段8例；初治17例，复治11例。两组资料具有可比性（P＞0.05）。

    1.2  治疗方法

    治疗组：TXT 75 mg/m2，静脉滴注1 h，第1天，化疗前一天给予地塞米松7.5 mg，每日2次，连用3天；DDP 35 mg/m2，静脉滴注，第1、2天；5Fu 2.5 g/m2 ，持续泵入120 h；亚叶酸钙（CF）0.2 g，静脉滴注，第1～5天。对照组：DDP 35 mg/m2，静脉滴注，第1、2天；5Fu 2.5 g/m2 ，持续泵入120 h；CF0.2 g，静脉滴注，第1～5天，21天为一周期。两组常规给予止吐等对症处理，出现Ⅲ度以上白细胞减少时给予粒细胞集落刺激因子(GCSF)治疗。化疗期间每周检测血常规，每周期前后复查心电图、肝肾功能，两周期后复查食管钡餐X线片、食管内镜、胸部CT、腹部B超等，全部病例均完成2～6周期,平均四周期。

    1.3  疗效评价及药物毒性反应分度标准

    疗效评价标准：按国际抗癌联盟(UICC)规定的近期疗效标准分为完全缓解(CR)：X线食管钡餐造影肿瘤消失，基本恢复正常，体检无肿瘤存在征象超过一个月；部分缓解(PR)：X线食管钡餐造影及体检可测量肿瘤缩小50％以上，无新病灶出现，持续超过一个月；稳定(SD)：X线食管钡餐造影及体检可测量肿瘤缩小不足50％，肿瘤增大不足25％，持续超过一个月；进展(PD)：X线食管钡餐造影及体检可测量肿瘤增大25％以上或有新病灶出现。以CR+PR为有效，根据X线、体检和食管内镜评分为CR者，内脏及远处淋巴结转移瘤根据WHO颁布的实体瘤可测量病变的疗效评价标准进行评定，骨转移根据X线及核素扫描等检查结果进行评定。

    药物毒性：按1991年WHO统一标准分为0～Ⅳ度。

    1.4  统计学方法

    用SPSS10.0软件包建立数据库，采用χ2检验。

    2  结果

    2.1  近期疗效

    治疗组CR率为6.25％（2/32），RR为71.9％（23/32）；对照组CR率为3.57％（1/28），RR为42.9％（12/28）。两组CR率差异无统计学意义（P>0.05），RR差异有统计学意义（P=0.044），见表1。治疗组初治患者RR为73.6%（14/19），复治患者RR为69.2%（9/13）；对照组分别为47.1%（8/17），36.4%（4/11）。治疗组初治和复治患者RR差异无统计学意义（P>0.05），初治和复治患者的RR治疗组均高于对照组，但差异未见统计学意义（P>0.05），见表2。表1  两组疗效比较表2  两方案对初治和复治患者疗效比较表3  两组毒副反应比较

    2.2  毒副反应

    两组毒副反应主要是骨髓毒性、消化道反应和脱发，见表3。治疗组白细胞减少发生率为71.9％（23/32），其中Ⅲ～Ⅳ度为12.5％（4/32）；对照组分别为53.6％（15/28）、3.57％（1/28），治疗组高于对照组，但差异未见统计学意义（P>0.05），Ⅲ度以上白细胞减少患者经G－CSF治疗后均能按时完成化疗周期，无相关死亡病例。贫血在治疗组发生率为43.8%(14/32),在对照组为17.9%(5/28)，两者差异无统计学意义（P>0.05），均未见Ⅲ度以上贫血。治疗组恶心呕吐发生率为71.9％（23/32），其中Ⅲ～Ⅳ度为9.38％（3/32），腹泻62.5％（20/32），口腔炎50％（16/32）；对照组依次分别为67.9％（19/28）、14.3％（4/28）、64.3％（18/28）、50％（14/28），两组消化道反应发生率相当，无显著性差异。治疗组脱发发生率为96.9％（31/32），明显高于对照组的42.9％（12/28）（P=0.000）。其他毒副反应，包括肝肾功能损害、心脏毒性，两组均发生率较低，且未见差异。另外，治疗组有1例发生胸闷、憋气、面色潮红，经减慢输液后缓解。

    3  讨论

    自DDP应用于临床以来，治疗食管癌的各种联合方案逐渐增多。曾有DDP、博来霉素（BLM）、长春地辛（VDS）三种药物联合用于治疗进展期食管癌，但其RR仅在30％左右，后来研究发现，CF/5－Fu和DDP联合RR更高，达50％～60％，因此CF/5－Fu+PDD增效疗法目前成为食管癌化疗的标准方案[2]。但仍有一半左右的患者化疗疗效欠佳，因此，有些学者尝试在此方案基础上加用一种新药，如紫杉醇（PTX）[3]、TXT[4]、长春瑞宾（NVB）[5]、吉西他宾（GEM）[6]、伊立替康[7]等，以期取得更高的疗效。

    TXT通过促进微管蛋白装配成微管，并阻止其解聚，从而使细胞的微管失去正常功能而导致细胞死亡。作为细胞有丝分裂的抑制剂，主要阻断癌细胞于细胞周期的G2/M期；此外体外试验表明其还有抗肿瘤血管形成和诱导肿瘤细胞凋亡的作用。毒性反应主要为骨髓抑制和脱发，在GCSF支持下，骨髓抑制多可纠正。由于其独特的作用机制，抗癌谱广，TXT备受重视，在全球主要国家已获批准乳腺癌、非小细胞肺癌、前列腺癌三种适应证[8]，2006年美国FDA也批准了用于治疗晚期胃癌。但TXT用于治疗食管癌的研究较少，日本一项TXT治疗转移性食管癌的研究[3]显示，TXT单药70 mg/m2获得了20％的部分缓解率，中位生存期为8.1个月，一年生存率为35％，故日本据此研究于2004年1月批准TXT用于治疗食管癌。

    本文应用TPF方案治疗晚期食管癌32例，总RR达71.9％，明显高于PF方案的42.9％（P=0.044），且TPF方案对初治和复治晚期食管癌同样有效，部分初治患者还获得了根治性手术机会。样本量小可能是两方案对初治或复治患者有效率无明显差异的主要原因。TPF方案毒副反应主要为白细胞减少、消化道反应和脱发，白细胞减少发生率虽然较PF方案高，但无统计学意义，而且没有影响化疗的正常进行。TPF方案唯一明显高于PF方案的毒副反应是脱发（P=0.000），但患者均能接受。

    因此我们认为，TPF方案治疗晚期或复发食管癌安全有效，患者能够耐受，是一较有应用前景的化疗方案。但因本研究样本量较少，其疗效和毒性有待进一步观察，其远期疗效也有待进一步研究。

【参考文献】[1]孙燕.内科肿瘤学[M].北京：人民卫生出版社，2001.528529.

[2] 安继业，王立东.食管癌单独化疗和联合放疗、化疗的应用进展[J].实用肿瘤学杂志，2003，18（6）：493.

[3] ElRayes BF，Shields A，Zalupski M，et a1．A phase Ⅱ study of carboplatin and paclitaxel in esophageal cancer[J]．AnnOnc，2004，15(6)：960965.

[4] Muro K,Hamaguchi T,Ohtsu A,et al.A phase Ⅱ study of singleagent docetaxel in patients with metastatic esophageal cancer[J].Ann Onc,2004,15(6):955959.

[5] Cnroy T,Etienne PL,Adenis,et al.Vinorelbine and cisplatin in mestastatic squamous cell carcinoma of the esophagus:response, toxicity, quality of life and survival[J].Ann Onc,2002,13(5): 721729.

[6] Kroep JR,Pinedo HM,Giaccone G,et al.Phase Ⅱ study of cisplatin preceding gemcitabine in patients with advanced esophageal cancer[J].Ann Onc,2004,15(2):230235.

[7] Ilson DH,Bains M,Kelesn DP,et al. Phase ⅠEscalatingdose Irinotecan Given Weekly with Cisplatin and Concerrent Radiotherapy IN locally Advanced esophageal cancer[J].Clin Oncol,2003,21(15):29262932.

[8] 马培齐.多西他赛的临床地位及其市场趋势[J].中国医药导刊，2006，8（1）：5357.