肝衰竭患者合并侵袭性真菌感染后患者转归的影响因素分析

作者：闫涛，王慧芬，苏海滨，林芳，许海苗，赵鸿，李雷，牟劲松，李晨    作者单位：北京，解放军302医院肝衰竭治疗研究中心，100039；闫涛，北京，解放军军医进修学院，100853 【摘要】  目的 了解肝衰竭并发侵袭性真菌感染患者预后的主要影响因素。方法 对1985年以来住院肝衰竭并发侵袭性真菌感染患者323例进行回顾性研究。按抗真菌感染治疗后的疗效，将患者分为有效组和失败组;按出院时患者主要诊断的综合疗效，将患者分为好转组和无效组。结果 抗真菌治疗有效组153例，失败组170例。出院时好转91例，无效232例。单因素分析，两组患者在主要诊断、抗真菌治疗效果、并发症数量、Child-Pugh分级和TBil、WBC水平上均有显著性差异(P均<0.05)。多因素分析提示：并发症数量、抗真菌疗效和Child-Pugh分级为患者转归的有效预测因素;所得logistic回归方程的ROC曲线下面积为0.822。 结论 影响肝衰竭患者并发侵袭性真菌感染患者预后的主要因素有：并发症数量、抗真菌疗效和Child-Pugh分级。

【关键词】  肝衰竭 预后 真菌 感染 影响因素

　　Clinical study of factors in predicting prognosis of patients with hepatic failure after invasive fungal infectionsYAN Tao, WANG Hui-fen, SU Hai-bin,et al. The 13th department of 302 hospital of PLA, Beijing,100039 China

　　Abstract:　　Objective To study the factors that predict the prognosis of patients with liver failure followed by invasive fungal infections.Methods 323 hepatic failure patients with invasive fungal infections since 1985 were grouped by prognosis into two groups: improved group and ineffective group.Results When discharged, 91 patients were improved and 232 were ineffective. Significant difference were found in improved group and ineffective group at main diagnose, therapeutic effect of anti-fungal-infection, the number of liver-failure-related complications, Child-Pugh score, TBil level and the number of White blood cell(P<0.05). In multivariate analysis, the number of liver-failure-related complications, therapeutic effect of anti-fungal-infection and Child-Pugh score are predicting factors for the prognosis of the patients. The AUC values generated by the ROC curves for the logistic regression equation was 0.822.Conclusion The main factors that predict the prognosis of hepatic failure patients with invasive fungal infections were complications and Child-Pugh score of patients, and anti-fungal therapy effect.

　　Keywords:hepatic failure；fungus；invasive infection；predicting factors

　　肝衰竭患者因免疫力低下极易并发各种感染，造成治疗上的困难及住院时间的延长。尤其是合并真菌感染后，治疗效果差、病死率高。如了解影响肝衰竭合并侵袭性真菌感染患者预后的主要因素，则有助于我们采取重点预防、针对性治疗等措施，从而提高救治水平。目前国内外相关文献不多，我们采用回顾性分析方法对我院近20年急慢性肝衰竭患者合并侵袭性真菌感染的323名患者的临床资料进行研究，报告如下。

　　1　资料与方法

　　1.1　病例来源　通过我院病案室计算机检索系统选取我院自1985年1月至2006年6月期间住院肝衰竭患者中合并有侵袭性真菌感染者共323例。其中男249例，女74例，平均年龄(49.2±11.3)岁。临床诊断急性、亚急性肝衰竭8例、慢加急性肝衰竭192例和慢性肝衰竭123例。肝衰竭诊断符合2006年《肝衰竭诊疗指南》中诊断标准[1]。侵袭性真菌感染诊断标准参照Therapeutic Guidelines in systemic fungal Infections(2003)和我国2005年血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则(草案) [2，3]。医院感染诊断标准参照中华人民共和国卫生部2001年发布的《医院感染诊断标准(试行)》[4]。所有患者在诊断真菌感染后均根据药敏试验结果或经验性接受常规接受两性霉素B、伊曲康唑或氟康唑等抗真菌治疗以及肝泰乐、甘利欣、还原型谷胱甘肽、能量合剂等保肝、支持综合治疗。

　　1.2　观察方法与实验室指标　真菌检测及鉴定由我院微生物研究室进行。记录患者年龄、性别、肝病诊断和并发症情况，包括腹水、胸水、自发性腹膜炎、消化道出血、肝性脑病、肝肾综合征等;记录患者真菌感染前抗菌素和激素使用时间，感染前患者白细胞(WBC)、中性粒细胞绝对值(N#)、肝功能、凝血酶原活动度(PA)等指标;以及抗真菌治疗后真菌感染控制情况、住院天数和出院时患者的转归等。将抗真菌感染治疗后患者体温恢复正常、血象恢复至感染前水平、真菌学涂片或培养阴性、影像学检查恢复至感染前水平的患者归为抗真菌治疗有效组(简称有效组)，将治疗后体温、血象、真菌学检查和影像学无好转者归为抗真菌治疗失败组(简称失败组)。以出院时患者主要疾病的综合疗效判断患者预后，将患者分为好转组(包括治愈和好转)和无效组(包括无效和死亡)。

　　1.3　统计学处理　应用SPSS13.0统计分析软件。两组间均数比较采用双侧t检验，两组间率的比较采用x2检验，多因素分析采用二项分类logistic回归，应用ROC曲线评价模型的预报能力。P<0.05代表差异有统计学意义。

　　2　结果

　　2.1　临床资料　323例患者中，男249例，女74例，平均年龄(49.2±11.3)岁。HAV感染者1例，HBV感染者273例，HCV感染者30例(HBV和HCV重叠感染者为17例)，HEV感染者1例，其它如药物性、酒精性、自身免疫性肝病和不明原因肝病患者共35例。平均住院时间(48.5±45.7)天。真菌感染属院内感染患者为275例(85.1%)。真菌感染前3周内应用过抗菌素的患者256例(79.3%)，平均应用时间为(16.5±13.7)天;感染前3周内应用过激素的患者132例(40.9%)，平均应用时间为(26.4±45.5)天。真菌感染前患者肝病Child-Pugh评分平均为(10.8±1.4)分，其中A级6例，B级36例，C级199例，82例因资料不全无法计算Child-Pugh评分。抗真菌治疗有效组153例，失败组170例。出院时综合疗效判断：好转组91例，无效组232例(包括死亡患者130例)。

　　2.2　单因素分析　出院时病情好转组患者91例中男性73例、女18例，其中年龄60岁以上者13例，60岁以下者78例。急性、亚急性肝衰竭2例，慢加急性肝衰竭38例，慢性肝衰竭51例(见表1);Child-Pugh平均(10.0±1.7)分，其中A级6例，B级14例，C级43例。并发症数量分布见表2。真菌感染前有抗菌素和激素应用史的分别为75例和28例，平均应用时间分别为(17.9±12.8)天和(26.8±33.4)天;肺部感染74例，泌尿系感染5例，腹腔内感染7例，血行感染5例;菌种分布如下：念珠菌69例，曲霉菌13例，其它菌属4例;抗真菌治疗有效者81例，失败者10例。出院时疗效判断为无效组患者233例，男性177例、女56例，其中年龄60岁以上者42例，60岁以下者190例。急性、亚急性肝衰竭6例，慢加急性肝衰竭154例，慢性肝衰竭72例;Child-Pugh平均(11.1±1.3)分，其中A级0例，B级22例，C级156例。并发症数量分布具体见表2。真菌感染前有抗菌素和激素应用史的分别为181例和103例，平均应用时间分别为(16.0±14.1)天和(26.4±48.6)天;肺部感染202例，泌尿系感染10例，腹腔内感染9例，血行感染11例;菌种分布如下：念珠菌157例，曲霉菌49例，其它菌属11例;抗真菌治疗有效者72例，失败者160例。对好转组和无效组上述指标进行x2检验，结果提示两组患者在主要诊断、抗真菌治疗效果(表1)、并发症数量及Child-Pugh分级(表2)上均有显著性差异，P均<0.05。对两组患者年龄，真菌感染前抗菌素应用时间，激素应用时间及感染前WBC、ALT、ALB、TBil、PA等指标进行成组t检验。结果提示有效组感染前TBil及WBC水平均低于无效组(t值分别为2.13和2.94，P值分别为0.004和0.034)。

　　2.3　多因素分析　对上述单因素分析有意义的指标(主要诊断、并发症数量、抗真菌疗效、Child-Pugh分级、WBC水平等)进行二项分类的logistic回归分析，发现并发症数量、抗真菌疗效和Child-Pugh分级为患者转归的有效预测因素(见表3)。所得方程：logit(预后)=-3.738+0.456×并发症数量+2.282×抗真菌疗效+1.018×Child-Pugh分级(取值说明：患者预后0-好转，1-无效;并发症数量取值1,2,3,≥4;抗真菌疗效0-有效，1-失败;Child-Pugh分级1-A级, 2-B级, 3-C级)。应用该方程预测概率为检验变量、患者实际转归为金标准绘制ROC曲线(见图1)，用以评价模型的预报能力，所得曲线下面积为0.822，95%置信区间(0.763，0.881)，标准误为0.030。

　　说明：以抗真菌疗效为例，得出参数估计值=2.28, 标准误=0.406, Wald卡方检验u值=31.624,P=0.000，说明抗真菌疗效对患者预后有显著影响，其优势比为9.791。

　　3　讨论

　　临床上常见的致病真菌多为内源性条件致病性真菌，其致病性不强，只有在机体免疫力下降或菌群失调时引起感染。肝衰竭患者机体免疫功能紊乱更加明显，表现为细胞及体液免疫功能低下[5～7];加上失代偿期肝硬化患者多伴有脾功能亢进、白细胞低下，极易导致各种感染相关并发症的发生。细菌感染使抗菌素的应用机会增加;凝血功能障碍、出血等并发症导致应用血制品的机会增加，而(80～90)年代为了预防血制品应用时的过敏反应，常规应用小剂量激素。上述因素增加了伴发真菌感染的机率[8]。分析近20年我院肝衰竭合并侵袭性真菌感染病例323例，其中275例(85.1%)属医院感染。而一旦发生深部真菌感染，病死率极高。本组患者病死率40.2%，略低于文献报道的(45.5-67.4)%[9～11]。我们按患者出院时病情将患者分为好转组和无效组。单因素分析发现，基础肝病对患者预后有显著影响，急性、亚急性和慢加急性肝衰竭预后较差。TBil高者预后差;并发症越多，预后越差;Child-Pugh分数高者预后较差。进一步说明患者预后与病情紧密相关。另外，真菌感染控制的程度直接关系患者预后，好转组91例患者中，有81例患者是抗真菌治疗有效者(占89.1%);而在无效组232例患者中，仅72例抗真菌治疗取得疗效(占31.3%)。这说明，肝衰竭患者合并真菌感染后在积极支持治疗的同时，加强抗真菌治疗是降低病死率的关键。 为进一步控制混杂因素，我们对单因素分析有显著意义的指标进行多因素logistic回归。发现其中抗真菌疗效、并发症数量及Child-Pugh分级是对患者预后的有效预测指标。其中抗真菌疗效预测能力最大，其OR值为9.79，说明其它因素固定的前提下，抗真菌治疗有效患者病情好转的机率是抗真菌失败者的9.79倍。Child-Pugh分级预测能力次之，并发症数量最小。所得方程：logit(预后)=-3.738+0.456×并发症数量+2.282×抗真菌疗效+1.018×Child-Pugh分级。进一步，我们应用该方程预测概率为检验变量，用患者实际转归为金标准，绘制ROC曲线对此方程进行评价，所得曲线下面积为0.822。ROC曲线下面积0.8～0.9的模型被认为有非常好的预测/判断准确性，>0.9的模型较罕见。故上述三项指标对患者的预后有较好的预判价值，值得进一步研究。有关并发症数量对患者预后影响的报道，近年来也有报道。Huo TI等将并发症的因素引入后，发现并发症为肝硬化短期预后的独立预测因素[12]。因此，我们可以得出影响肝衰竭合并侵袭性真菌感染患者预后的两个主要方面的因素：一是患者本身的肝功能状态，可以用并发症数量和Child-Pugh分级衡量;二是针对真菌感染的控制情况。因此临床工作中，既要加强保肝治疗，又要充分认识到抗感染治疗的重要性。目前针对侵袭性真菌感染的诊断及治疗有了较大的进展，为早期诊断、有效治疗，从而降低患者病死率提供了条件。

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