新辅助治疗联合盆腔脏器切除术治疗复发直肠癌

新辅助治疗联合盆腔脏器切除术治疗复发直肠癌作者：钱群 刘权焰　　    作者单位：430071 武汉大学中南医院肛肠外科    【摘要】  目的 探讨新辅助治疗联合盆腔脏器切除术对复发直肠癌的临床治疗价值。方法 对35例复发直肠癌患者，采用新辅助治疗方案。常规分次放疗，放疗总剂量(DT)46 Gy，每周5 次，每次2 Gy。全身化疗2个疗程，每次予以奥沙利铂130 mg/m2，第1天静脉点滴；甲酰四氢叶酸钙(CF)200 mg/m2，第1～3天静脉点滴；氟脲嘧啶(5Fu)500 mg/m2，第1～3天静脉点滴。治疗结束后4～6周进行盆腔脏器切除手术。结果 经新辅助治疗后，病理完全缓解6例，肿瘤平均缩小38.4%，65.7%的病例T期下降。全组无手术死亡，R0切除率为88.5%，手术并发症发生率为13.3%。本组总的3年生存率为82.8%；5年生存率为48.5%；其中获得R0切除的患者，3年生存率为90.3%，5年生存率为54.6%。结论 新辅助治疗联合盆腔脏器切除术是治疗复发直肠癌的有效方法。通过降低肿瘤病期，提高手术切除率，从而提高患者生存率。    【关键词】  直肠肿瘤 复发 新辅助治疗 盆腔脏器切除术    Neoadjuvant chemoradiotherapy combined with pelvic exenteration for locally recurrent rectal cancer  QIAN Qun, LIU Quanyan. Department of Surgery, Central South Hospital, Wuhan University, Wuhan 430071, China    【Abstract】  Objective  To explore clinical value of neoadjuvant chemoradiotherapy (NCR) in combination with pelvic exenteration in treatment of locally recurrent rectal cancer. Methods  Thirtyfive cases with locally recurrent rectal cancer were treated with a new regiment of combined preoperative chemotherapy with radiotherapy. Routine fraction of radiation was given with total dose of 46 Gy, 2 Gy per fraction, five times a week. Cases received oxaliplation at 130 mg/m2 (infusion) at day 1 and leucovorin at 200 mg/m2 and 5Fu at 500 mg/m2 from day 1 to day 3 for total two treatment course before irradiation. Then, pelvic exenteration was performed 46 weeks after NCR. Results  After NCR, complete pathologic response was seen in six cases, with average tumor size reduction of 38.4% and tumor stage decrease of 65.7%. No perioperative death occurred, with R0 resection rate of 88.5% and postoperative complication rate of 13.3%. The overall 3 and 5 year survival rates were 82.8% and 48.5% respectively. The 3 and 5 year survival rates were 90.3% and 54.6% respectively in 31 cases with R0 resection. Conclusion  NCR combined with pelvic exenteration can obtain satisfactory treatment results by downstaging tumor and increasing resectability to improve long term survival of the cases and hence is an effective way for treatment of locally recurrent rectal cancer.    【Key words】  Rectal cancer; Recurrence; Neoadjuvant; Pelvic exenteration    局部复发直肠癌(locally recurrent rectal cancer,LRRC)常表现为局部浸润和侵犯邻近脏器结构。绝大多数患者发现时并未发生远处转移，且术后证实60%无局部淋巴结转移［1-2］。这提示若能将肿瘤及浸润脏器联合切除， LRRC患者将再次获得生存希研究中心望。但就诊病例均属晚期，想进一步提高根治切除率是非常艰难的。如能通过手术前的辅助治疗降低病期，则是提高手术疗效的希望所在。为此，我们从1999年1月至2002年1月对35例复发性直肠癌患者实施新辅助治疗联合盆腔脏器切除术，取得了较满意的疗效。1  资料和方法    1.1  临床资料    本组复发直肠癌患者35例，其中男21例，女14例，年龄28～74岁(平均52.1岁)。首次手术与再次手术的间隔时间为6～78个月，平均31.5个月，2年内复发者为20例(57.1%)。首次手术的情况为：(1)手术方式：Dixon 18例，Miles 11例，改良Bacon 2例，Hartmann 2例，局部切除1例，后盆腔切除1例；(2)Dukes分期：A期4例，B期21例，C期10例；(3)肿瘤病理类型：管状腺癌19例，乳头状腺癌4例，印戒细胞癌1例，黏液腺癌9例，乳头状管状腺癌及黏液腺癌混合型者1例，盆底间质肉瘤1例。所有患者术前B超及CT等检查均提示复发直肠癌侵犯盆腔邻近脏器，但未发现肠系膜下动脉根部、腹主动脉旁淋巴结转移，亦无肝、肺等远处转移。9例患者膀胱镜检查均提示膀胱三角水肿，但活检有侵犯者仅3例。本组复发直肠癌中，病理检查提示有盆腔淋巴结转移者7例，占20%。    R01.2  新辅助治疗    1.2.1  术前放疗    采用常规分次放疗。患者俯卧位，采用等中心三野照射技术(盆腔后野加双侧野，双侧野加45°楔形滤板)，上界位于S1～S2下缘。放疗总剂量(total dose，DT)46 Gy，每周5次，每次2 Gy。    1.2.2  术前同步化疗    共2个疗程，于放疗第1～3天和第22～24天进行。化疗：采用奥沙利铂130 mg/m2，第1天静脉点滴；甲酰四氢叶酸钙(CF)200 mg/m2，第1～3天静脉点滴；氟脲嘧啶(5Fu)500 mg/m2，第1～3天静脉点滴。    1.3  手术治疗    新辅助治疗结束后4～6周行手术治疗。所有病例术前均行盆腔CT、腹部B超及血液学复查。肿瘤切除程度的判断参照文献［3］，引入肿瘤切除的R级概念，即：R0表示肿瘤周围及切缘镜下未见癌残留；R1表示镜下证实切缘有残留癌细胞；R2表示局部有肉眼可见的肿瘤残留或未作肿瘤切除。本组35例患者均整块切除肿瘤、受累盆腔器官及区域淋巴结。35例患者中，行后盆腔脏器切除(posterior pelvic exenteration，PPE)者3例，切除范围包括直肠肿瘤及子宫、阴道、附件；行全盆腔脏器切除(total pelvic exenteration，TPE)者9例，切除范围除直肠肿瘤外，还包括膀胱、输尿管下段、女性子宫、阴道、附件和男性前列腺、精囊腺；行盆腔邻近脏器切除者21例，除直肠肿瘤外，仅切除部分膀胱或部分输尿管，或单纯切除附件、前列腺、精囊腺等，不需做尿路转流；经腹骶骨联合直肠切除术(abdominosacral resection，ASR)2例，由于复发灶与骶骨及盆侧壁粘连，将肿瘤从骶骨表面切除极可能是经瘤切除，为保证切缘无残瘤，1例行经腹会阴联合骶骨切除(abdominoperineal resection，APR)，1例行TPE联合骶骨切除，术前CT/MRI检查明确肿瘤侵及S2水平以下，术中应尽可能保留S1神经根，S2/S3神经根至少保留一侧以保证其排尿功能。    钱群，等. 新辅助治疗联合盆腔脏器切除术治疗复发直肠癌      35例患者中，4例采用双输尿管直接行腹壁造口，在输尿管内置硅胶导尿管2个月以上；3例行“结肠湿造口”，其中1例后盆腔脏器切除者，因切除输尿管肿瘤浸润部分后，余下输尿管太短，无法行输尿管膀胱吻合，故行输尿管乙状结肠吻合。具体方法是：首先将输尿管断端向外翻转缝合4～5针，做成乳头状，入肠腔长约0.5 cm与结肠黏膜吻合，吻合部位距乙状结肠造瘘出口约10～15 cm范围内，近侧输尿管段潜行于肠壁结肠带内浆、肌层之间，长度3～5 cm；2例行回肠代膀胱造瘘，距回盲瓣10～15 cm切取10～15 cm回肠，游离回肠的远端于右下腹壁造瘘，而近端不按传统方法直接行回肠输尿管吻合，而将代膀胱的回肠段做成“9”字型，再将做成“乳头”的输尿管断端与回肠吻合。    手术切除后盆底腹膜修复采用合成材料(巴德补片)无张力腹膜缝合关闭者24例；幕布式(充分游离盆腔两侧腹膜、合拢缝合、前后分别固定于前腹壁及骶骨，呈幕布式隔离盆、腹腔)缝合者4例；盆底开放者2例；大网膜包裹者5例，其中小肠顺序置入、单纯开放者1例。所有会阴切口均分层缝合关闭。    1.4  新辅助治疗后组织学评定及病理分期    参照文献［4］评定标准，在光镜下，将新辅助治疗后手术切除标本分为0～Ⅲ级。0级：无反应；Ⅰ级：轻度反应；Ⅱ级：中度反应；Ⅲ级：重度反应即病理完全缓解。病理分期根据UICC分期标准。2  结果    2.1  手术及术后情况    本组31例获得R0切除，占88.5%，其余4例未达到R0切除。术中可见视野内组织无明显肿胀，瘤体周围纤维组织增生，部分有炎性粘连，但不影响手术操作。1例出现肿瘤周围炎性脓肿；5例术后发生并发症，并发症发生率为13.3%，其中尿路感染2例，均为输尿管乙状结肠吻合尿路重建者，输尿管吻合口瘘1例，肺部感染2例，均经保守治疗痊愈。本组围手术期无死亡。

    32例获得随访，术后总的3年生存率为82.8%；5年生存率为48.5%。其中31例获得R0切除的患者，3年生存率为90.3%，5年生存率为54.6%。    2.2  肿瘤放化疗后的反应    2.2.1  原发肿瘤的缩小    新辅助治疗前原发病灶平均(5.1±0.8)cm，新辅助治疗后平均直径(3.2±0.7)cm，缩小38.4%。65.7%(23/35)的病例T期下降。    2.2.2  术后病理    肿瘤组织有不同程度缩小，伴有变性坏死，纤维组织增生，肿瘤血管闭塞，其中0级2例，Ⅰ级14例，Ⅱ级13例，Ⅲ级6例。    2.3  新辅助治疗毒副作用    参照世界卫生组织(WHO)和放射肿瘤治疗协会(ROTC)的新辅助治疗毒副作用评判标准，35例患者胃肠道反应Ⅲ级者1例，主要为腹泻、恶心、呕吐；造血系统毒性反应Ⅲ级者1例，主要为白细胞一过性降低；其余均为Ⅰ～Ⅱ级不良反应。经对症治疗后所有病例均完成新辅助治疗，无毒性死亡病例。术后并发症无明显增加。3  讨论    LRRC的治疗是外科医师面临的一个难题。直肠癌术后复发是影响直肠癌根治术后长期生存的主要原因。直肠癌根治性切除术后局部复发率高达7%～33%，未经治疗者平均生存时间仅为7个月。采用放化疗等非手术疗法虽能部分缓解复发的疼痛，但都不能达到根治目的，5年生存率<4%，中位生存期仅为8个月［5-6］。化疗对控制远处转移有效，但对局部肿块的控制并不明显，单纯化疗可能达不到降期和提高手术切除率的效果；放疗对局部肿瘤的控制作用相对较好，但又无法防止远处转移［7］。如能将化疗的控制转移作用与放疗控制局部肿瘤的作用结合起来，充分发挥它们各自的优势，既使肿瘤缩小、降期，又防止远处转移，提高了治疗效果。    直肠癌术前放化疗的优势在于：手术前肿瘤血供未破坏，细胞氧合良好而使其对放射线敏感；术前联合化疗能协同增效，增加治疗的敏感性，使肿瘤缩小、降期，杀灭原发肿瘤周围的转移灶，减少肿瘤种植，使局部复发的晚期病灶增加手术切除机会。在本研究中，我们采用术前常规分割放疗，总剂量为46 Gy，同时联合奥沙利铂、5Fu、CF同步化疗，65.7%(23/35)的病例T期下降，本组放疗后无反应患者，术后生存时间未超过11个月。经过新辅助治疗后，35例复发直肠癌中，88.5%获得R0切除。一般认为，术前放疗总剂量超过44 Gy可产生最佳的降期效果。放化疗结束后4～6周再行手术，不但有利于肿瘤缩小，也能使受照组织恢复正常，如间隔时间过长，放疗引起的纤维组织增生、粘连，将增加手术风险。也有研究提示放化疗后长间歇并不增加肿瘤对放化疗的反应［8］。    直肠癌的盆腔脏器切除术系指整块切除直肠癌及其浸润脏器，包括膀胱、输尿管下段、男性及女性内生殖器官和盆腔内所有转移淋巴结，必要时尚需切除骶尾骨及盆底肌肉等结构，根据脏器切除范围的不同有不同的定义。原则上讲，对可切除的复发病例应争取行扩大手术或联合脏器切除等根治性手术。因此直肠癌切除术后局部复发者，再次手术应行APR或合并盆腔脏器切除，APR术后复发宜行PPE或TPE，这些挽救性手术往往可达到治愈目的［9-10］。本组35例复发直肠癌，有3例行后盆腔脏器切除术，9例行全盆腔脏器切除术，21例行盆腔邻近脏器切除术，2例行ASR，其中31例获得R0切除。总的3年生存率为82.8%，5年生存率为48.5%。目前对影响局部复发直肠癌再手术预后因素的研究表明，原手术方式、Dukes分期与预后无关，再手术的根治性是决定预后的关键［11］。所以无论何种切除方式，均应力争获得R0切除。本组虽然行盆腔邻近脏器切除术较多，但总体获得了88.5%的R0切除率，4例未获R0切除的患者，有3例作了较大范围的全盆腔脏器切除，表明脏器切除范围的大小与R0切除率并无必然联系，应根据肿瘤浸润情况而定，在保证肿瘤R0切除的前提下，实施个体化的手术切除。手术成功的关键在于严格掌握手术适应证，术前应对复发病灶的大小、浸润范围与邻近脏器的关系作一综合判断。对于病灶局限在盆腔，但伴有以下情况应视为手术禁忌：(1)下肢疼痛或坐骨神经支配区疼痛提示骶神经受累，术前CT/MRI检查明确肿瘤侵及S2水平以上；(2)肿瘤侵犯骨盆壁且固定或侵犯髂外血管引起下肢进行性水肿；(3)双侧输尿管梗阻引起肾盂积水。由于手术使盆腔局部解剖发生改变，粘连及癌性浸润均严重，再手术难度大，同时盆腔脏器切除技术要求较高，我们认为应注意以下几点：(1)肿瘤切除前应预先结扎髂内动脉，减少出血；(2)仔细解剖双侧输尿管，常规行输尿管插管，易于辨认；(3)防止骶前出血，备好大纱布条及止血用的图钉等。    综上所述，对局部复发直肠癌行盆腔脏器切除术前进行新辅助治疗，可提高手术切除率，延长患者生存时间，且放化疗毒副反应较低，患者易接受，可在临床中推广应用。【参考文献】［1］ Moriya Y. Treatment strategy for locally recurrent rectal cancer［J］. Jpn J Clin Oncol,2006,36(3):127-131.［2］ Di Bartolomeo N, Balestra M R, Liddo G, et al. Pelvic recurrence of rectal cancer: our experience［J］. Suppl Tumori,2005,4(3):S21-23.［3］ Wiig J N, Poulsen J P, Larsen S, et al. Total pelvic exenteration with preoperative irradiation for advanced primary and recurrent rectal cancer［J］. Eur J Surg,2002,168(1):42-48.［4］ 中国抗癌协会.新编常见恶性肿瘤诊治规范［M］.北京：北京医科大学中国协和医科大学联合出版社,1999:32.［5］ Valentini V, Morganti A G, Gambacorta M A, et al. Preoperative hyperfractionated chemoradiation for locally recurrent rectal cancer in patients previously irradiated to the pelvis: A multicentric phase Ⅱ study［J］. Int J Radiat Oncol Biol Phys,2006,64(4):1129-1139.［6］ DiazGonzalez J A, Calvo F A, Cortes J, et al. Prognostic factors for diseasefree survival in patients with T34 or N+ rectal cancer treated with preoperative chemoradiation therapy, surgery, and intraoperative irradiation［J］. Int J Radiat Oncol Biol Phys,2006,64(4):1122-1128.［7］ Wiig J N, Larsen S G, Dueland S, et al. Clinical outcome in patients with complete pathologic response (pT0) to preoperative irradiation/chemoirradiation operated for locally advanced or locally recurrent rectal cancer［J］. J Surg Oncol,2005,92(1):70-75.［8］ Wiig J N, Larsen S G, Giercksky K E. Operative treatment of locally recurrent rectal cancer［J］. Recent Results Cancer Res,2005,165:136-147.［9］ Moriya Y, Akasu T, Fujita S, et al. Total pelvic exenteration with distal sacrectomy for fixed recurrent rectal cancer［J］. Surg Oncol Clin N Am,2005,14(2):225-238.［10］Vermaas M, Ferenschild F T, Nuyttens J J, et al. Preoperative radiotherapy improves outcome in recurrent rectal cancer［J］. Dis Colon Rectum,2005,48(5):918-928.［11］Boyle K M, Sagar P M, Chalmers A G, et al. Surgery for locally recurrent rectal cancer［J］. Dis Colon Rectum,2005,48(5):929-937.［12］Moriya Y, Akasu T, Fujita S, et al. Total pelvic exenteration with distal sacrectomy for fixed recurrent rectal cancer in the pelvis［J］. Dis Colon Rectum,2004,47(12):2047-2054.