添加丙氨酰谷氨酰胺全胃肠外营养对消化道肿瘤术后化疗老年患者的作用

作者：桑剑锋    作者单位：210008江苏省南京市，南京大学医学院附属鼓楼医院普外科

【摘要】  目的 研究添加丙氨酰谷氨酰胺（AlaGln）的全胃肠外营养（TPN） 对消化道肿瘤术后化疗老年患者的作用。 方法 30例消化道肿瘤老年患者，按序随机分为2组：传统组和二肽组，每组15例，术后给予TPN同时化疗5 d。术前术后对人体测量、血浆蛋白、肝肾功能、血脂全套、血淋巴细胞数目等指标进行检测；术后监测每日氮平衡和累积氮平衡。 结果 二肽组上臂中部肌周长（AMC）、转铁蛋白（TRF）、血淋巴细胞数术后第6天能维持术前水平（P＞0.05），传统组则明显低于术前（P＜0.05）；2组间人体测量、血浆蛋白、肝肾功能、血脂全套、淋巴细胞数差异无显著性（P＞0.05）。术后第6天传统组累积氮平衡为（-32.17±10.16）g，二肽组为（-13.56±5.61）g，2组间差异显著（P＜0.01）。 结论 老年消化道肿瘤患者术后化疗同时应用添加AlaGln的肠外营养是安全有效的，能减轻肿瘤患者术后的分解代谢，有效地改善机体氮平衡，维持血循环中淋巴细胞数目，增强对手术及化疗的耐受性。

【关键词】  丙氨酰谷氨酰胺 消化道肿瘤 老年人 全胃肠外营养

    Effect of alanylglutamine on old patients with gastrointestinal cancer undergoing postoperative chemotherapy  SANG Jianfeng. Department of General Surgery，the Affiliated Gulou Hospital of Nanjing University,Nanjing 210008,China

    【Ａｂｓｔｒａｃｔ】　Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ  To study the effect of alanylglutamine (AlaGln) supplemented total parenteral nutrition(TPN) on old gastrointestinal cancer patients undergoing postoperative chemotherapy.  Ｍｅｔｈｏｄｓ  Thirty elderly patients receiving postoperative chemotherapy for 5 days were divided into two groups: conventional TPN group (control group) and AlaGln supplemented group (AlaGln group). All patients received TPN,however,35% of nitrogen was supplied with AlaGln in AlaGln group. Anthropometric and biochemical parameters were monitored before and after the treatment.    Ｒｅｓｕｌｔｓ  There were no significant differences between the two groups in anthropometric parameters,serum total protein (TP),albumin (ALB),prealbumin (PAB),transferrin(TRF),total lymphocyte count(TLC),liver function,kidney function and serum lipid parameters. Compared with preoperative data,arm muscle circumference (AMC),TRF and TLC remained unchanged at the end of the TPN in AlaGln group (P＞0.05),but decreased significantly in control group (P＜0.05). By the end of the study,cumulated nitrogen balance (CNB) in two groups was -32.17±10.16 g and -13.56±5.61g  respectively. There were significant differences in nitrogen balance and CNB between the two groups (P＜0.01).  Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎｓ  AlaGln supplemented TPN is safe and effective in the elderly patients undergoing postoperative chemotherapy. It attenuates protein catabolism,improving nitrogen balance,maintaining  total lymphocyte count.

    【Key　ｗｏｒｄｓ】  alanylglutamine;  gastrointestinal cancer;  aged； total parenteral nutrition

    老年消化道肿瘤患者常伴有营养不良，手术应激导致分解代谢旺盛，表现为机体蛋白质，尤其是骨骼肌蛋白质分解和尿氮排泄增加，谷胺酰胺（glutamine，Gln）消耗增加，血浆Gln浓度及组织中Gln含量下降。本试验研究添加丙氨酰谷氨酰胺（AlaGln）的全胃肠外营养（TPN）对消化道肿瘤术后化疗老年患者的作用，评估是否能改善术后化疗患者的营养状况及增强免疫机能，减轻化疗的不良反应。

    1  材料与方法

    1.1  临床资料  2006年11月至2007年8月本科收治的胃肠癌老年患者30例，分为2组：传统TPN组（传统组）和二肽TPN组（二肽组），每组15例。传统组：男7例，女8例；年龄60～72岁，平均（66±6.0）岁；平均体质量（58.83±7.71）kg。接受胃癌根治术10例，结肠癌根治术2例，直肠癌根治术3例。二肽组：男8例，女7例；年龄61～74岁，平均（67±6.2）岁，平均体质量（65.20±10.70）kg。接受胃癌根治术8例，结肠癌根治术2例，直肠癌根治术5例；组间差异无显著性。入选要求：患者无内分泌和代谢性疾病，无严重肝肾功能异常，无术后并发症，术前检查血脂正常。               

    1.2  营养支持方案  2组患者给予TPN，传统组给予热量84.04～135.44 kJ/（kg·d），二肽组给予热量83.20～134.45 kJ/（kg·d），均采用葡萄糖和脂肪乳剂（20%力能脂乳，费森尤斯公司生产）双能源2∶1比例提供；传统组给予氮量0.15～0.22 g/（kg·d），氮源由7%凡命（华瑞公司生产）提供；二肽组给予氮量0.14～0.22g/（kg·d），氮源由7%凡命中添加AlaGln(由费森尤斯公司生产的20%力肽供给，力肽提供氮量约占总氮量的35%)提供；传统组非蛋白热量∶氮为620 kJ∶1 g，二肽组为543 kJ∶1 g。2组均加入适量的水溶性维生素、脂溶性维生素、微量元素及电解质，胰岛素1 IU∶10 g葡萄糖给予，混合于3 L输液袋中，从术后第1天开始自周围静脉或颈外静脉均匀输入，持续12～18 h，共用5 d。

    1.3  术后化疗方案  术后第1天，另行静脉通道，丝裂霉素C  8 mg静脉缓慢推注1次；5FU每日0.75 ～1.0 g静脉滴注18～24 h，共5 d。

    1.4  标本收集与检测

    1.4.1  人体测量：术前、术后第7天测体质量、三头肌皮褶厚度（TSF）、上臂中部肌周长（AMC）。

    1.4.2  生化检测：术前、术后第1天、术后第6天晨抽取空腹血，采用全自动生化分析仪（日本Olympus公司生产，型号AU800）检测：总蛋白（TP）、白蛋白（ALB）、白蛋白/球蛋白（A/G）；谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、碱性磷酸酶（AKP）、谷氨酰转移酶（GGT）、乳酸脱氢酶（LDH）、总胆红素（TBIL）、直接胆红素（DBIL）、间接胆红素（IBIL）、血尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）；  血脂全套：总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、载脂蛋白AI、B（ApoAI、ApoB）、脂蛋白（a）[LP(a)]、高密度脂蛋白胆固醇（HDLC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDLC）。

    采用特种蛋白分析仪（美国BECK MAN公司生产，型号Array 360 system）检测血清前白蛋白（PAB）、转铁蛋白（TRF）。

    1.4.3  氮平衡和累积氮平衡：术后第1天始留取24 h尿测BUN，计算氮平衡和累积氮平衡：氮平衡（g/d）=氮摄入量-[尿BUN（g/d）+3]。

    1.4.4  血淋巴细胞计数：术前、术后第1天、术后第6天晨抽取空腹血，采用血液分析仪（法国HYCEL公司生产，型号HEMACELL）检测血液淋巴细胞数目。

    1.5  统计学处理  全部数据采用±s表示，统计学处理由SPSS软件包完成，组间比较采用t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

    2  结果

    2.1  体质量、TSF、AMC的变化  2组患者术后人体测量指标均比术前减少，但传统组术后体质量、TSF、AMC明显较术前减少（P＜0.01）；二肽组体质量、AMC术前术后差异无显著性（P＞0.05），TSF减少差异有显著性（P＜0.05）；2组间差异无显著性（P＞0.05），见表1。 表1  传统组和二肽组体质量、TSF、AMC比较(±s，n=15)

    组别体质量（kg）TSF (mm)AMC(cm)传统组术前58.83±7.7111.33±3.3223.96±2.14术后56.00±7.61**10.03±2.98**23.20±1.92**二肽组术前65.20±10.7013.26±4.5725.32±2.61术后59.99±12.2711.42±4.30*25.19±2.13

    注：与术前比较，*P＜0.05，**P＜0.012.2  血清TP、ALB、A/G、PAB、TRF的变化  2组患者术后血清蛋白均低于术前，其中TP、ALB明显低于术前（P＜0.01）；PAB术后第6天与术前相比，二肽组有所上升，而传统组则仍低于术前；TRF术后第6天与术前相比，二肽组虽减少，但能维持术前水平（P＞0.05），传统组则明显低于术前（P＜0.05）；2组间差异无显著性（P＞0.05），见表2。

    2.3  氮平衡(NB)和累积氮平衡(CNB)  术后第1天至术后第6天2组均处于负氮平衡，术后第6天传统组CNB为（-32.17±10.16）g；二肽组为（-13.56±5.61）g，2组每日平均NB和CNB差异显著（P＜0.01），见表3。

    2.4  肝肾功能变化  ALT、AST、LDH、TBIL、DBIL、IBIL 2组患者术后第1天均高于术前，尤其是胆红素；术后第6天，除ALT、AST外，LDH、胆红素呈下降趋势；AKP、GGT术后第1天明显低于术前（P＜0.05）,术后第6天升高，其中传统组AKP术后第6天明显高于术后第1天（P＜0.05），而二肽组上升不明显（P＞0.05）；传统组GGT术后第6天明显高于术后第1天（P＜0.01），二肽组也升高（P＜0.05）；2组BUN、Cr术后均下降，然后BUN逐渐上升，术后第6天明显高于术后第1天（P＜0.01）。2组间差异无显著性，见表4。表2  传统组和二肽组血浆蛋白的变化注：与术前比较，* P＜0.05，**P＜0.01;与术后第1天比较，△ P＜0.05，△△P＜0.01表3  传统组和二肽组每日平均NB及CNB 注：与传统组比较，**P＜0.01表4  传统组和二肽组肝肾功能的变化注：与术前比较，*P＜0.05,**P＜0.01;与术后第1天比较， △P＜0.05，△△P＜0.01 表5  传统组和二肽组血脂变化(注：与术前比较，* P＜0.05 ，**P＜0.01；与术后第1天比较， △ P＜0.05，△△  P＜0.01

    2.5  血脂变化  2组患者术后第1天血脂全套各项指标均下降，尤其是TC、TG、ApoB（P＜0.01），TPN后除TG、LP(a)外其余指标继续下降；2组患者术后第6天ApoAI、HDLC明显低于术前、术后第1天（P＜0.01），2组术后第6天LDLC低于术后第1天（P＜0.05）；传统组术后第6天TC明显低于术后第1天（P＜0.01），但二肽组不明显（P＞0.05）；2组术后第6天TG明显高于术后第1天（P＜0.01）；传统组术后第6天LP(a)高于术后第1天（P＜0.05），见表5。

    2.6  血淋巴细胞数的变化  传统组和二肽组术后血淋巴细胞数均比术前明显下降（P＜0.05），传统组术后第6天比术前仍明显下降（P＜0.05）；而二肽组术后第6天与术前相比，差异无显著性（P＞0.05）。2组间差异无显著性，见表6。表6  传统组和二肽组血淋巴细胞数的变化  注：与术前比较，*P＜0.05

    3  讨论

    TPN能明显改善营养状况和免疫功能，增强肿瘤患者对治疗的耐受性。术后化疗是治疗胃肠癌重要手段之一，对术后残存脱落癌细胞、手术挤压入血的癌细胞及微小转移病灶均有抑制和杀伤作用。有人证实采用TPN结合化疗治疗胃肠癌，明显改善了患者的营养状况，增强了免疫功能，促进伤口愈合，减少了术后并发症[1]。

    Gln是一种条件必需氨基酸，也是血浆和细胞内含量最丰富的游离氨基酸。近年来研究表明：Gln是快速增殖细胞（如肠细胞和淋巴细胞）的能源物质；能促进蛋白质合成，防止或减少肌肉分解；是肝脏合成谷胱甘肽的原料等。由于Gln的生理功能，其在代谢支持中的应用得到重视。胃肠癌术后化疗时，添加Gln更具意义[29]。

    手术应激时，机体骨胳肌迅速分解并释放Gln入血，供其他脏器（肠、肾、肝等）使用。若静脉补充Gln，肌肉的分解可较大的减轻甚至被防止。本试验二肽组术后AMC较术前减少不明显，而传统组则减少明显，可以看出二肽组患者较传统组肌肉分解程度减轻。

    TRF半衰期约为8 d，是评价机体蛋白质营养状况比较敏感的指标；PAB半衰期约为12 h，更快地反映机体蛋白质营养状况。本试验表明：PAB术后第6天与术前比较，二肽组有所上升，而传统组则仍低于术前；TRF术后第6天与术前比较，二肽组虽减少，但能维持术前水平，传统组则明显低于术前。2组术后第1天至术后第6天均处于负氮平衡，但二肽组每日NB和CNB比传统组明显改善。从以上研究结果可以看出，二肽组与传统组相比，减少了蛋白分解，有效改善了机体氮平衡。

    本试验中2组AKP、GGT在TPN后较TPN前升高，可能与TPN的使用有关。2组术后第6天Urea明显高于术后第1天（P＜0.01），可能部分由于大手术后蛋白分解旺盛引起。总之，肝肾功能指标2组间差异无显著性，说明短期应用添加AlaGln的TPN是安全的，对肝肾功能无特别的不良影响。

    术后第1天血脂各指标均下降，其机制不十分清楚，可能与术后水钠潴留有关。术后第6天TC的降低、TG的增加部分由于机体应激引起。应激情况下，胰岛素分泌减少，胰高血糖素及皮质醇分泌增加，抑制并降低羟甲基戊二酸甲酰CoA还原酶的活性，因而减少了胆固醇的合成；胰岛素的减少降低了脂蛋白脂酶（LPL）的活性，使TG的水解减少；应激时肝脏产生TG和脂蛋白增加，也可能因为外周脂肪细胞对TG的摄取减少；另外TNF和IL1能诱发高脂血症。总之，血脂指标2组间差异无显著性，二肽的添加对血脂无不良影响。

    手术及化疗均能引起机体免疫抑制，2组患者外周血淋巴细胞数术后均减少，但二肽组术后第6天能维持术前水平，传统组则明显低于术前，从而可看出AlaGln的使用能较好地维持血循环中淋巴细胞总数，缓解手术及化疗导致的免疫抑制。主要由于Gln是免疫细胞增殖的重要能源物质，并已证实Gln可通过刺激T细胞产生IL2促进T细胞增殖。

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