呼吸机相关性肺炎的诊断研究进展

　　呼吸机相关性肺炎(ventilator-associated pneumonia,VAP)是指原无肺部感染的患者气管切开或气管插管行机械通气治疗48h以后.或拔管48h内发生的肺部感染，是机械通气的常见并发症。VAP分为早发型和迟发型两种，早发型是指机械通气时间)48h而<5d的患者，迟发型是指机械通气时间妻5d的患者。在ICU,VAP约占医院内感染比例的1/3，患者一旦发生VAP则易造成脱机困难，从而延长住院时间，增加住院费用，严重者甚至威胁生命。在接受机械通气超过48h的患者中，VAP的发生率可达1000^2000，因VAI'导致的病死率为1500^5000，在抗生素治疗不合理的病例及多重耐药菌感染的病例其病死率可达7000}'-。现就近年来国内外对VAP的诊断研究作一综述。　　1临床诊断　　目前临床早期诊断VAP仍有一定困难，原因主要有3点z}:首先，危重症患者病情复杂多样，体温、白细胞计数、痰液的量及性质和胸片等常规检查方法缺乏特异性.难以明确地将vAP与急性呼吸窘迫综合征、肺水肿、肺栓塞等非感染情况区别开来，也无法区别感染源是细菌、真菌、病毒抑或其他病原微生物;其二，痰涂片培养、血培养等病原学诊断方法耗时、阳性率低，_且难以鉴别感染、定植和污染等情况，诊断vAP的敏感性、特异性差，目前vAP诊断的金标准“组织病理学和肺活组织微生物培养”临床上操作较为困难;其三,VAP患者早期缺乏甚至没有感染的特异症状及体征，尸检研究常发现没有肺炎临床表现的患者也存在肺炎。如何准确地进行临床及微生物诊断对于vAP来说是至关重要的，不仅有利于选择合适的抗生素，而且有利于防止抗生素的滥用。不合理的抗生素使用一方面使病死率大大升高;另一方面大量使用广谱高效抗生素带来耐药菌增加、药物不良反应、医药费用增加等问题。　　VAP的诊断是vAP中最重要和最有争议性的问题。至今也没有临床上真正实用的诊断vAP的金标准目前ve1P的诊断主要分为2个力一面:临床诊断和病原学诊断。然而临床诊断由于临床症状和体征缺乏特异性，vAP的诊断仍然是一个挑战，仅仅依靠临床标准易一导致误诊，结果会使许多没有肺炎的患者接受了不必要的抗菌药物的治疗，易导致耐药菌株的产生。要克服临床诊断的弊端，病原学诊断就显得格外重要。因此.VAP的诊断应该兼顾以下2个方面:一是依据患者病史(机械通气48h以上)、体格检查和辅助检查;二是病原学检查。目前，采用肺组织微生物学检查联合病理学诊断是最为合理的诊断方法。但是这种诊断方法的主要问题是先要取得感染部位的肺组织.这种创伤性检查不可能在肺炎的早期进行，且抗生素的初始经验治疗将影响后来的组织病理学检查和定量培养。　　1.1临床诊断标准国内诊断标准:中华医学会呼吸病学分会《医院获得性肺炎诊断和治疗指南(草案)》标准[3]:使用机械通气48h后，胸部X线显示肺部有浸润阴影或出现新的浸润阴影，体检肺部可闻及湿音。同时具备下列条件之一:白细胞计数>loXlog/I.或<4.omo}/I;体温)3}.}c;呼吸道有脓性分泌物;从支气管分泌物中分离出病原菌。　　国外诊断标准主要有:临床肺部感染积分(clinicalpulmonaryinfectionscoringsystem·CPIS),Johanson标准、APACHE评分。CPIS是一项综合了临床、影像学和微生物学等标准来评估肺部感染严重程度的评分系统，由Pugin于1991年首次提出.它从体温、外周而白细胞、痰液性质、X线胸片、氧合指数和气道分泌物半定量培养结果6个方面综合诊断VAI'，总分12分，CPIS;}6分可确诊VAPomesa分析显示}}}9CP1S诊断}'PA的整体敏感性和特异性分别是65%和640c}K()C'曲线下面积为o.%48，这表明了CPIS在诊断VAP时有一定准确性。但Zilberberg等压认为O:PIS仍然不完善首先这个评分主要在内科ICU应用.而外科及创伤患者应用较少。在一项250例创伤患者的研究中观察到CPIS能确诊VAP敏感性仅为61%特异性为}l3%其二，在所有参与CPIS研究的meta分析中只有2项是符合要求的研究，并发现CPIS不适合诊断VAP。其三，评分本身存在一定的主观性。这说明仅仅用CPIS诊断VAP存在一定的缺陷.有时仍难以区分是全身炎症反应还是真正的感染.有可能导致抗生素过度使用，增加耐药菌产生的风险。　　Johanson标准指接受机械通气治疗48h后符合下列条件者:①X线显小新发生的或进展性的肺浸润;②体温>38.3C或比平时体温上升)1℃;③血白细胞计数>10}10'/工或比基础白细胞增高25%以上;④气管支气管内出现脓性分泌物。在临床实践中，由于该标准的假阳性率和假阴性率较高，导致非VAP患者接受了不必要的治疗，并成为导致多重耐药菌株产生的重要原因，而VAP患者可能因得不到及时的治疗而死亡。APACHEII评分是兼顾了患者的全身生理学指标、实验室检查和既往健康状况的一种评分方法。国内有研究显示APACHEII评分与ICU机械通气患者病情严重程度和患者预后密切相关。在ICU的机械通气患者中，随着APACHE分值的增高，患者出现VAP的比例增高;尤其>20分者，70%以上出现VAP，其中6000以上为重症;同时病死率也随着分值的增高而增高，X30分的患者病死率高达60%以上。故临床对APACHEII分值高的机械通气患者要注意VAP的防治.尤其分值>20分的患者‘应积极防治感染，加强抢救，降低病死率。　　Matic等u}}研究工29例机械通气患者时发现，APACHEll评分分值<20分者与)20分者相比，患者结果差异有显著性:<20分的患者中，无VAP发生，病死率为。00;>20分的患者中.发生VAP的患者16例，死亡12例国内学者研究发现陌不同诊断标准存在差异.国内标准、CPIS标准、Johanson标准阳性率(发病率)分别为14.600,19.600,13.9环，虽然无显著性(P}0.05).各标准间临床特征(危险因素、病原菌构成)无差异。而采用联合标准(国内标准/CPIS，两种标准之一阳性者均视为阳性)方法阳性检出率为20.200，则差异有显著性Kappa检验表明这种联合方法与国内标准间一致性好.且联合标准诊断方法敏感性高于单一标准诊断方法.假阴性率低，减少漏诊。　　1.2X线表现在VAP中的诊断作用VAP病理　　基础是炎性渗出病变。尽管病变范围不同，但是基本病理发展规律相似。表现为炎性渗出、出血、水肿液充填肺腺泡和细小支气管，肺小叶、肺段和肺叶实变及肺膨胀不全VAP属于医源性院内感染，具有易感性、难治性、反复性的特点，可为1种或2种以L致病菌的复合感染。VAP的放射学表现缺乏特异性及一致的诊断标准。根据VAP的X线表现可分为:①大叶性肺炎型:表现为两肺不对称分布片影及大片影。中下肺野较多。密度较淡，边缘模糊，以肺外中带分布较广，病变发展迅速，且迅速融合成大片状。以铜绿假单胞菌、肺炎双球菌、克雷白杆菌多见。②支气管肺炎或间质性肺炎型:肺纹理增多，伴有沿纹理斑点影，肺腺泡和肺小叶的炎症。一与一般支气管肺炎相似。革兰阴性、阳性菌及霉菌感染均可出现以铜绿假单胞菌、肺炎双球菌、链球菌、葡萄球菌多见。③球形肺炎型或脓肿型:带有化脓性细菌的分泌物或异物进人支气管后.坠人至远端肺段或肺亚段的支气管内，引起管腔的阻塞，从而有利于化脓性细菌的滋长繁殖，在该肺段或亚肺段内发生化脓性炎变和坏死，从而形成肺脓肿或球形肺炎。　　2病原学诊断　　肺部炎性反应和与之相一致的病原微生物是诊断VAP的“金标准”。但肺组织标本通常难以获取，即便获取也常会因抗菌药物或其他治疗导致肺活检组织细菌计数和组织病理学严重程度之间的相关性出现偏离。因此，临床巨病原学诊断很难做到精确和在第一时间内实现，目存在病原学诊断假阴性问题、创伤性检查的问题、操作风险等。　　病原学诊断主要是指对一呼吸道分泌物进行定性和定量培养，超过诊断阑值，可考虑VAP.其目的是判断何种微生物感染和选择何种抗菌药物治疗要进行病原学诊断，首一先要争取在使用抗生素之前获取患者的气道分泌物，目前的方法有:气管内抽吸物(endotrachealaspirate,ETA)、经纤维支气管镜防污染毛刷(pro-treatedspecimenbrush.PSB)和支气管肺泡灌洗(bronchoalveolarIavage,BAL)其中ETA被认为是无创的方法，操作方便，可反复进行，早期检查有助于临床决定抗生素使用，因此应用最普遍，但普通培养的假阳性率很高.可能与气管插管内存在微生物定植有关.定量培养可大大地提高诊断的特异性。PS13和BA工是有创的方法通常在支气管镜指导下进行，其标本的半定量培养对诊断VAP有很好的敏感性和特异性，对开始经验用药无反应的患者尤其有利。　　病原学诊断标准如下:ETA定量培养结果10'CFU/ml或106CFU/m1;PSB技术所获标本定量培养结果姿10'CFU/ml;支气管肺泡灌洗液(bronchoalveolarIavagefluid,B}1LF)定量培养)10''(:FU/rnl;阳性的脓液或血培养结果;此4项中满足任何一项即可’上月。其中I'SB的敏感性为33%一10000，特异性为}0%一1000o:Y}AL的敏感J胜为42%一9300，特异性为45%一1000o;ETA定量培养结果妻106CFU/ml。其敏感性为38%一8200，特异性为7200^8500;而血培养敏感性不足200a。尽管I'SB和BA工技术对病原学检查因存在较高的特异性而备受推荐，但在近期使用或更换抗菌药物的情况下仍可出现假阴性结果，其接受抗菌药物干预后的I=值界定仍存在疑问，各种创伤性检查技术的操作程序也未能实现标准化二工刁。有荟萃分析显示仁12刁，针对病原微生物的有创检查对抗菌药物的应用虽有指导意义，但并不能改变VAP患者的病死率。而创伤性相对较小、无需支气管镜操作准入资格的非支气管镜检查技术(如迷你型BA工、盲法防污染毛刷、盲法支气管取样等)在VAP的诊断中与有一创检查技术一样，也存在尚未标准化的操作程序而影响其结果的判断。　　3生物标志物　　生物学标志物是一类与疾病的出现有关的蛋白质，它们可以成为诊断疾病的有用工具。诊断VAP的理想标志物应该具备以下几个优点:非侵袭性;便于快速诊断;有利于早期治疗;避免滥用抗生素;早期识别治疗失败或者对治疗无反应的患者;协助开展临床研究X13。生物学标志物可以在很多生物学样本中检测到.包括血清、BALF、呼出气冷凝液(EBC户，。诊断V八P的标志物应该满足在没有感染存在的情况下水平很低或者不存在.而在感染的情况下升高匕I1。近年的研究发现L一反应蛋白(C-reactiveprotein,CRP、血清降钙素原(procaicitonin9PCT)和BALF中可溶性髓样细胞触发受体1(solubletriggeringreceptorexpressedonmyeloidcells-1,sTRFM-1)、和肤素对Vr4P有一定的诊断价值。　　3.1CRPCRP是一种非特异性的感染指标。在组织炎症时.由巨噬细胞释放白介素等刺激肝细胞合成CRP参与机体反应，在细菌感染时其阳性率可高达96。在健康成人中，血清CRP水平非常低(一般为。一1rng/1)，但是在细菌感染、外伤、烧伤、外利一手术和癌症时可以迅速升高，Pavoa等L101报道在ICU患者中.CRP<>9.6mg/d1)诊断VAP的敏感性和特异性分别为8700,8800。并且发现在确诊VAP的患者中，高C:RP水平提its预后不良。　　在VAP中，监测CRP的动态变化也有助于对抗菌药物治疗反应和预后的判断，在一组经微生物学证实的47例VAP患者中连续监测CRP水平，结果显示，与死亡的V.4P患者比较，从第4天开始，存活患者的CRP水平均显著下降;同时，在抗菌药物治疗第牛天.尽管体温和白细胞计一数没有明显变化，但在存活的患者中CRP水平是基础值的0200,而在死亡的患者中CRP水平几乎无变化;以第4天、CRP水平大于60%为I'}1值，其预测死亡的敏感性为920o.特异性为5900,阴性预测值为9500，阳性预测值为460omuo3.2PC"I'PCT在1984年被发现，是一种糖蛋白，为降钙素的前体.由116个氨基酸组成的蛋白质，肝、肺、’肾、肌肉和脂肪等组织都是PCT的分泌来源。当细菌感染或其他因素导致的炎症时，PCT的浓度明显上升并与感染严重程度相一致，而病毒感染后诱导的干扰素_y却减弱了PCT的分泌。　　PCT被看做是诊断社区获得性感染，尤其是下呼吸道感染的一项很好的指标，通过检测PCT的浓度，可快速确定患者是否存在细菌感染及感染的严重程度，评估感染性疾病的进展及预后。　　正常人血清中PCT浓度<0.1g;L，严重细菌感染的患者在病程的前2-3h血清PCT即可升高，高峰维持24h。国内外均有PCT用于VAP诊断的报道，其敏感性及特异性优于C'RP、白细胞等指标国外有研究显示PCT诊断VAP的敏感性和特异性可高达7800,9700，且当PC:T}2”EgiI_联合CPIS姿6分诊断Vl}P的特异性为100PC`T还被用于指导细菌感染的抗生索治疗:当P'C"1,G0.1g/L时，为无细菌感染，避免应用抗生索:　　0.1}g/L镇PC"TGO.25,erg工时·可能无细菌感染。　　不鼓励应用抗生素;0.25+g一L钱PC'TG0.5}g'I_时，可能有细菌感染，建议应用抗生素;P,`.丁浓度妻0.5,ug/I.时，存在细菌感染·强烈建议应用抗生素国内有学者通过对58例长期机械通气的患者进行研究阵显示PCT对V:}P诊断敏感性为g0.h厂.特异性为84.E%阳性预期值为盯.8片阴性预期值为88.0诊断正确率为87.9i均高于CRP、白细胞计数、中性粒细胞比例及体温的相应指标，提示PC:}`在诊断V}}P中优于传统的炎症指标。周国花等2匀将6。例呼吸机辅助通气患者按机械通气了d内是否发生VAP分为VIP组和非}-'AP组。V.}P组又分为PCT组和对照组·前者在PCT指导下使用抗生素，后者则根据临床经验用药，簇6分时停用抗生素以FC丁,0.40}g工为阳性ICJ值机械通气前VAP组和非VAP组PCT阳性率差异无统计学意义;发生VAP后，}'AP组较非V,?,I'组PCT阳性率显著升高其对VAP诊断敏感性为93.300，特异性为73.30ooPCT镇0.25}}g一L时停用抗生素可使平均疗程缩短2.5a提示PC丁在细菌性VAP诊断中有较高敏感性YcT联合c:s可提高VAP诊断的准确性，以PC1'指导VAI'抗生素治疗可缩短抗生素疗程。监测其浓度变化可有助于VAP的早期诊断和及时正确地给予VAP患者抗生素治疗。　　年国际脓毒症会议已把PL丁纳为脓毒症诊断指标之一，T'CT作为常规检测指标在国外已被广泛应用于临床有研究发现}'AlF'患者血清PCT水平在发病第I,3>7天升高强烈提示预后不良)」但是也有实验表明PCT并不是诊断VAP的很好指标，Gibot等发现VAP患者与非VAP患者的皿清PCT水平并没有明显差别X23。原因有如下几点:首先，肺炎可能只是局部感染，P}T可以仅仅是局部合成而不是全身释放，因此可以解释真正有肺部感染的患者血清降钙素水平很低;其次，在ICU人住的患者，在外科手术或者创伤之后可能已经合并有严重的脓毒血症或者感染性休克、多器官衰竭、全身性炎症反应综合征，而上述这些条件众所周知会升高全身循环中很多种生物标志物的水平，其中就包括PCT，因此高浓度的PCT水平并不足以怀疑是VAP;第三，发生细菌感染和PC;T释放高峰之间会存在24-}-48h的时间延迟，这同时也解释了在VAP发生时为什么会出现表面上很低的PCT水平。然而有许多研究者发现PCT水平下降是患者生存的独立预测指标，这意味着PCT可能在预测患者预后上的作用要大于诊断作用’},}z}i3.3sTRE'_VI-1sTRENI-1是新近发现的一个与炎症相关的免疫球蛋白超家族成员多种细菌性成分能使细胞表面的丁REM-1表达增加，后者与微生物生成物协同作用激发炎症因子的产生是激发、放大炎症反应的重要介质Morehead等二>s7X000年首次确认TREM-是一个与炎症相关的免疫球蛋白超家族成员。研究发现铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、曲霉菌、少数病毒能诱导TREM-I表达增加。THEM-1广泛表达于皮肤、淋巴结、肺组织中，在翻申性自细胞、C;I}14一单核一巨噬细胞、肺泡巨噬细胞、肉芽肿及周围的单核细胞源性的上皮样细胞上高表达，在非感染性炎症或肉芽肿性感染及某些特殊感染(如分枝杆菌属结核菌)中很少或不表达。　　C}ahot等，一研究发现、TREM-I可作为}'AI'的早期诊断标志物.在社区获得性肺炎组、VAP组和非肺炎组中}'AP组患者BAI_F中、TREM-1表达浓度最高。在识别感染为一面.与体温、白细胞计数、氧合指数、血清CRP,I'CT和BALE中肿瘤坏死因子。、白介素1等指标相比‘I`RE1VI-1预测肺炎更为准确，其敏感性为980c，特异性为9U0oJetermanr}等秘es收集机械通气患者的非定向BALF和血浆应用酶联免疫吸附检测法测定sTREM-1，共检测9例VAP患者和19例非VAP患者，发现血浆、TREM-I水平在两组均无明显变化，而BALE中、TREM-1的水平在所有}'AI'患者均有升高，对照组则没有变化。该研究表明BALF中s}'REM-120。工)gml的临界值诊断VAY，其敏感性为70%，特异性为8。有学者对13项有sTREM-1的研究进行了荟萃分析，结果显示sTREM-1诊断细菌感染的敏感性为8200，特异性为8600，提示、TREM-1是反映细菌感染较为可靠的指标。国内有学者选择检测气管内抽吸物中sTREM-1浓度，与血清中炎症指标及CPIS评分相比较，来评价其对VAP及重症VAP的诊断价值。　　结果表明，VAP患者气管内抽吸物中sTREM-1浓度明显高于非VAP患者，以气管内抽吸物中sTREM-1浓度)68.7pg%ml来预测VAP，可获得最佳敏感性及特异性，分别为81.8%和87.0009ROC曲线下面积为。.890，阳性预测值达92.300;重症VAP患者气管内抽吸物中sTREM-1浓度亦明显高于非重症患者，以气管内抽吸物中sTREM-1浓度>109.3pgjml来预测重症VAP，敏感性是89.3环，特异性是87.500,ROC曲线下面积为0.911，阳性预测值为92.600。两组检测的结果均较血清中CRP、白介素6及CI'IS评分敏感性及特异性高，提示其对VAP及重症V:}P的预测有更好价值。张婷婷等即口测定受试者血浆sTREM-1、气管内抽吸物sTREM-1和血清高敏C反应蛋白(hs-CRP)浓度，结果显示VIP组治疗前血浆、TREIVI-1,气管内抽吸物sTREM-1水平均显著高于非}lAI组，治疗第3天和第7天的血浆、TREM-1、气管内抽吸物sTREM-1水平显著降低。ROC曲线分析显示气管内抽吸物中、TREM-1浓度193.64pg;ml可作为VAl'合理的诊断浓度闽值，其诊断价值优于血sTREM-1浓度和血清hs-C:RP浓度，上述研究表明气管内抽吸物中sTREM-1对V}P的诊断价值优于血浆sTREM-1和血清hs-CRP3.}&和肤素和肤素一川是近年发现的一种炎症指标，由39个氨基酸残基组成，相对分子质量约为5000和肤素在许多生理及病理刺激下释放·例如:运动、疼痛、低血糖、缺氧、酸中毒、休克、心脏病、中风和感染口2。多项研究结果显示出血性和脓毒性休克、慢性阻塞性肺疾病及心力衰竭等患者血清中和肤素水平的升一高与患者病情严重程度密切相关0}-'oSeligman等从对V!1P患者脓毒症的严重程度与血浆和肤素水平的相关性进行研究，同时分析和肤素作为病死率的预测因子的价值。结果显示，在人院第1天和人院第生天，从脓毒症、严重脓毒症到脓毒症体克，随着脓毒症严重程度的升高.血浆和肤素水平逐渐升高。以人院第1大血浆和肤素浓度64.8pmol/L为界限值预测病死率.其敏感度为69，特异度为6900。以人院第4天血浆和肤素浓度43.0pmol工为界限值预测病死率，其敏感度为8000。特异度为60009ROC曲线下面积为。720Struck等研究发现，脓毒症患者与健康者相比，血浆和肤素水平显著升高;和肤素在血浆和血清中非常稳定，是V}'}P患者病死率的独立预测指标，VAP患者合并感染性休克呈现出最高的和肤素水平及最高的病死率，表明血浆和肤素水平能够反映VAP的严重程度，对疾病的预后有良好的预测价值。　　综上所述，目前V}}P诊断仍存在很多争议，无一致意见。至今也没有研究证实具体使用哪一诊断方法能简单、快速地诊断VAP，但通过联合临床诊断标准、感染标志物和病原学诊断标准可提高诊断的正确率随着医疗费用的增长，人们更为重视每项诊断方法的利与弊以及价效比，而并不单纯看它的特异性与敏感性。总之，VaP的诊断研究应向准确、快速、简单、经济的方同发展。　　参考文献　　Koulenti 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