培美曲赛二钠与多西紫杉醇联合奥沙利铂治疗晚期肺腺癌的疗效对比分析

　　国际癌症研究中心(IARC)的Parkin等对2002年全球癌症的发病、死亡和生存率进行了估计，其中肺癌排在恶性肿瘤的第1位。肺癌发现时大多数为中晚期，非小细胞肺癌(NSGLC)占80%以上，主要依靠以化疗为主的综合治疗，标准的一线化疗方案是含铂类的联合方案(长春瑞滨(Vi-norelbine,VNR)、吉西他滨gemeitabine,GEM)、紫杉醇(Pacli-tax-el,PTX)、多西紫杉醇(DoceIaxel,DOC〕治疗晚期NSCLC可明显延长患者生存时间及改善症状，已成定论。培美曲塞(Pemetrexed,PEM)是一种新型的多靶点抗叶酸制剂，2004年8月，美国FDA批准PEM作为局部晚期或转移性NSCLC的二线治疗药物。2008年9月FDA批准墙美曲塞联合顺铂一线治疗晚期非鳞型NSCLC，但国内众多研究仍以培美曲塞为二线NSCLC治疗方案。本研究于2008年10月一2011年O1月以培美曲塞二钠(山东齐鲁制药厂，商品名赛珍，每瓶200mg)加奥沙利铂作为一线药物治疗晚期肺腺癌，并与多西紫杉醇江苏恒瑞医药股份有限公司，商品名艾素，每瓶20mg)方案作对照，旨在观察其疗效和安全性。　　资料与方法　　一、人选标准:经组织学或细胞学确诊的局部晚期到晚期(IB-IV期)肺腺癌;体力状况评分(ECOGPS)0一2分;患者年龄为35一75岁;血液学(血常规，血生化检查)和重要脏器(心、肺、肝和肾)功能正常;经CT检查至少有1个可测量病灶，病灶最大直径,1cm，近1个月内未接受化疗、近3个月内未接受放疗。至少完成2个周期以上者，进行疗效及不良反应评估书面签署知情同意书。排除标准:未控制的中枢神经系统转移;有严重心肺基础疾病，精神异常;妊娠或哺乳;仅有不可侧量的病灶如胸水，癌性淋巴管炎，腹水，骨转移，弥漫性肝转移;严重未控制的内科疾患及感染;应用地塞米松有禁忌症者。　　二、研究对象:共入组63例。患者按人院先后分组，分别纳人试验组、对照组2组:试验组32例，对照组31例。治疗前两组间临床资料具有可比性，组间差异无显著性(P>0.O5)。其中男29例，女34例;中位年龄51岁(35一75岁)。　　临床分期:DIB期38例，N期25例，其中术后复发5例。药品来源:培美曲塞二钠，多西紫杉醇，奥沙利铂:(扬州奥赛制药，商品名奥正南，每瓶50mg)o三、治疗方法　　试验组给药方法为:用药前1周开始，每日口服叶酸350一1000},g，直到培美曲塞治疗结束后3周。用药前1周开始注射一次VitB,Z;1000},g，每9周1次，地塞米松4mg口服每日2次，给药前1天给药当日和给药后1天连服3天口服，培美曲塞二钠500m彭耐，奥沙利铂130mg/耐，第1天静滴，21天为1周期。对照组给药方法为:在使用多西紫杉醇24h前开始口服地塞米松8mg，每12h1次，连用3天。多西紫杉醇75m群时，静脉滴入，奥沙利铂130m群耐，第1天静滴，21天为一周期。化疗前常规给予预防呕吐。患者至少接受2个周期以上化疗。　　四、疗效、毒性反应评价和随访:评价标准以可双径测量的病灶作为评价指标，每两个周期进行疗效评价。疗效评价按WHO抗肿瘤药物疗效评价标准判定为完全缓解(CR)，部分缓解(PR)，稳定(SD)和进展(PD)，有效率(RR)为CR+PR。毒性反应按WHO化疗药物毒性反应分级标准判定为0一IV度。　　自患者接受治疗起开始随访，直至患者因疾病进展或毒副反应不能耐受治疗为止。随访截止到2011年03月31日。肿瘤进展时间为治疗开始至病灶出现进展的时间。生存期为治疗开始至死亡的时间。　　五、统计学处理采用SPSS10.0统计软件，计数资料和率的比较采用Xz检验，TTP，中位生存期的比较用秩和检验P<0.05为差异有统计学意义结果　　一、临床疗效63例患者均按计划完成了相应的治疗，无中途退出及治疗相关死亡发生。63例患者均可评价，完成2周期化疗后评价近期疗效。其中试验组CR1例，PR12例，SD12例，PD7例，RR为40.63%。中位疾病进展时间5.2个月，中位生存时间为7.1个月，1年生存率43.75%。对照组CR0例，PR12例，SD11例，PD8例，RR为38.7%。中位疾病进展时间5.5个月，中位生存时间为7.0个月，1年生存率41.94%。两治疗组之间有效率无显著性差异(P>0.05)}　　见表1。　　二、毒性反应两组的毒性反应主要为骨髓抑制、消化道反应。试验组111一W度中性粒细胞降低的发生率明显低于对照组(6.25%VS16.12%,P<0.01)，I一II度脱发反应，试验组显著低于对照组(6.25%VS25.8%,P<0.05)，其余不良反应的发生率两组均相似(P>0.05)，见表2.　　讨论　　晚期NSCLC的治疗是临床棘手的问题，以全身化疗为主的综合治疗在改善生活质量、延长生存率等方面的作用被临床证实，多西紫杉醇是半合成紫杉类抗肿瘤药，是治疗NSCLC为最有效的药物之一「z1，作用机制是促进微管蛋白聚合和阻止微管解聚，导致形成稳定非功能性微管束，从而抑制癌细胞的有丝分裂和增值。多西紫杉醇抗癌谱广，体内外抗肿瘤研究均显示高度的活性·’〕。　　培美曲塞是一个新的多靶点抗叶酸治疗药物，它主要通过干扰细胞复制过程中叶酸代谢途径而发挥抗肿瘤作用，其作用机制通过阻断P}岭和嚓陡合成所需要的酶使细胞分裂停止于S期，从而抑制肿瘤的生长。其作用靶点包括抑制胸昔酸合成酶(胸昔酸合成中的限速酶)、二氢叶酸还原酶、甲酚甘氨酚胺核昔酸转移酶3个位点，使肿瘤细胞的DNA和RNA合成受阻，从而达到抗癌目的川;而铂类制剂进人细胞后，产生多种离子型物质，与DNA结合，抑制DNA复制，产生抗瘤活性。两者作用机制不同，相互产生协同作用。铂类制剂治疗NSCLC以顺铂为代表，但顺铂的消化道反应和肾毒性不容忽视，而奥沙利铂其抗肿瘤活性在抑制RNA和蛋白质合成方面与顺铂相似，且与顺铂无交叉耐药性，与顺铂比较不良反应少，耐受性强，故我们将奥沙利铂与培美曲塞及多西紫杉醇联用，以减少不良反应培美曲塞联合顺铂治疗初治NSCLC两项11期临床研究结果，有效率分别为39%和45%，中位生存期为10.9个月和8.9个月s.e;。主要副作用为血液系统毒性，表现为中性粒细胞减少和白细胞减少，国外111期临床试验中，药物不良反应发生率分别为27.9%和17.7%。但在补充叶酸和维生素B,z后，药物不良反应明显减少。从我们的研究中可以看到，培美曲塞二钠联合奥沙利铂方案化疗2个周期以上可评价32例患者，CR1例，PR12例，总缓解率(RR)40.63%(13/32)，中位疾病进展时间5.2个月(1.5-12个月)，MST5.2月，1年生存率43.75%(14/32)，本研究选择的病例均为晚期腺癌，可能与总体有效率不高有关.　　两组在RR,MST及1年生存率方面无显著性差异，表明两种化疗方案的疗效与生存情况差异无统计学意义，但毒副反应两组呈显著性差异。试验组引起粒细胞减少方面的副作用少于对照组，有统计学差异。试验组主要毒副作用为n一W度白细胞减少、皮疹、贫血及血小板减少，补充叶酸和维生素B,z能够降低骨髓毒性的发生率，口服地塞米松可预防皮疹的发生。　　本组病人均予以地塞米松口服及补充叶酸和维生素Vi+Biz,未有皮疹发生。出现3度或4度严重不良事件的比例很低，白细胞下降经对症处理后好转，耐受性好，相比于对照组，血液毒性要低的多;消化道反应为轻度恶心、呕吐;少数患者肝功能肾功能轻度影响，对症治疗后好转，无需停药。本文结果与国内外文献均符合。综上所述，培美曲塞联合奥沙利铂治疗晚期肺腺癌，效果与多西紫杉醇联合奥沙利铂相当，且副作用明显减少，有较好的疗效，值得临床上进一步扩大研究。　　参考文献　　Jemal A,Murray T,Ward E. Cancer statistics 2006[J].CA:A Cancer Journal for Clinicians,2006,(02):106-130.　　Schiller JH,Harringtont D,Belanie CP. Compmison offour chemotherapy regimens for advanced non small cell lung cancer[J].New England Journal of Medicine,2002,(02):92-98.　　刘浩,侯梅,朱江. 多西紫杉醇联合顺铂治疗晚期非小细胞肺癌[J].中国肺癌杂志,2002,(05):352-353.　　李树婷,马飞,孙燕. 抗肿瘤代谢新药-培美曲塞[J].癌症进展,2005,(5):471-476.doi:10.3969/j.issn.1672-1535.2005.05.013.　　Manegold C,Gatzemeier U,von Pawel J. Front-line treatment ofadvanced non-small cell lung cancer with MTA and cisplatin:amuhicenter phaselItrial[J].Annals of Oncology,2000,(04):435-440.doi:10.1023/A:1008336931378.　　Shepherd FA,Dancey J,Amold A. Phase Ⅱ study of pemetrexed didium.amultitargeted antifolate,and cisplatin as first-line therapy inpatients with advanced non·small cell lung carcinoma[J].Cancer,2001,(03):595.　　Longo-Sorbello GS,Chen B,Budak-Alpdogan T. Role of pemetrexed in non-small cell lung cancer[J].Cancer Investigation,2007.59-66.　　何二霞,聂忠仕. TP方案治疗晚期非小细胞肺癌的临床观察[J].实用医技杂志,2007,(03):272-274.doi:10.3969/j.issn.1671-5098.2007.03.004.　　杨新杰,张数才,胡范彬. 三种化疗方案治疗晚期非小细胞肺癌的疗效分析[J].中国肿瘤临床,2004,(11):643-645.doi:10.3969/j.issn.1000-8179.2004.11.014.