3例韦格纳肉芽肿误诊分析及文献回顾

　　韦格纳肉芽肿(Wegener'sgranulomatosis,WG)是一种具有“三联征”的血管炎病，上和或下呼吸道坏死性肉芽肿血管炎、肾小球局灶或弥漫性肾炎和广泛性坏死性血管炎。近年来，有学者将无肾受累者称为局限性。任何年龄均可发病，平均诊断年龄一般为40岁。因本病累及系统多，虽然肺、‘肾是最常见的受累器官，分别占90%,80%v'}，但临床表现复杂多样，缺乏特异性，患者就诊科室不同，极易漏诊误诊。　　现就我科近期收治的在外院误诊为“肺癌”、“肺脓肿”、“重症多形性红斑的”韦格纳肉芽肿3例报告如下，以期提高临床医生对本病的认识及诊断治疗水平。　　病历摘要　　病例1，女性，44岁，因“左侧胸痛16月、间断胸闷憋气4月”于2009年12月16日在我科第一次住院治疗。人院前16月无明显诱因出现左侧胸部隐痛，当地医院肺CT显示左上肺2cm*3cm结节影(图la)，考虑周围性腺癌，并给予手术切除，术后病理不符合肺癌，结核不除外，遂给予四联抗瘩治疗9月，期间复查胸片正常。人院前4月开始出现左胸隐痛，胸闷憋气，偶有咳嗽、咳少量白色粘痰，间断痰中带血，当地医院复查肺CT显示左上肺再次出现大小约2cm}2cm的结节影，右肺上叶2cm}2.5cm的结节影(图1b，图lc)。人院查体:体温正常，双侧上领窦区压痛，左上月市呼吸音减低，双肺未闻及干湿性哆音。血尿常规正常,ANA1:100核均质型，ENA谱阴性，c-ANCA,PR3阴性，p-ANCAl:30及MPO阳性。鼻窦CT:两侧筛窦、上领窦炎症(图1d;。患者到北京一家三甲医院病理科会诊当地医院手术病理切片:抗酸染色、PAS染色、六胺银染色阴性，病理诊断为机化性肺炎。人院诊断:机化性肺炎。人院后给予泼尼松30m粼d,1周后患者左胸隐痛、痰中带血消失，胸闷憋气明显减轻。继续治疗1周后复查肺CT示双肺结节影消失并出院。出院时将泼尼松调整为7Sm岁d，并嘱患者每2周减5mg,减至10}15m剔d维持但患者出院后自觉无明显不适，服药1月后自行停药之后又因“左侧胸痛、喘息、咳嗽、咳白色泡沫样痰、痰中带血、双下肢皮疹2周”于2010年5月14日在我科第二次住院治疗。人院查体:双上、下肢可见较多团片状分布的红色斑丘疹，表面有抓痕，左上肺呼吸音减低，双肺未闻及干湿性哆音血尿常规正常，ANA十ENA阴性，cANCA,pANCA,PR3,MP0阴性。　　复查肺CT示双肺多发条片状阴影，左上肺可见小结节影，大小约1.5cm*2cm。再次复阅患者手术时病理切片:坏死性肉芽肿性炎症，肉芽肿中心为纤维素样坏死性小血管炎，周围可见较多淋巴细胞浸润，结合临床，考虑为韦格纳肉芽肿。修正诊断为:韦格纳肉芽肿(累及鼻窦、肺、皮肤)，给予口服泼尼松30mg}'d、环磷酞胺100m郭d,1周后胸痛、喘息症状消失，咳嗽咳痰减轻，无痰中带血。出院后一直口服泼尼松、环磷酸胺，电话随访患者，调整激素及环磷酞胺剂量，并逐渐减量，维持2年后停药，间断服中药治疗，至今无复发。　　病例2，男性，71岁，因“发热、咳嗽、咳少量黄色脓性痰40余天”于2010年12月28日在我院第一次住院治疗。人院前40余天无明显诱因出现发热，体温波动在37℃一37.5℃之间，咳嗽，咳少量黄色脓性痰，在当地医院住院治疗，肺CT示右下肺外基底段肺脓肿及右侧少量胸腔积液(图2a)，连续3次右侧胸腔穿刺抽脓，分别抽出200m1,500m1,150ml脓性、血性液体。诊断为肺脓肿、脓胸，先后给予头抱类抗菌素、亚胺培南西司他丁等药物治疗，患者仍持续发热，体温最高39.10C，为进一步诊断及治疗收住我科。人院查体:T39.2C，睑结膜苍白，右侧胸廓较左侧稍塌陷，右下肺叩诊呈浊音，右肺呼吸音减低，双肺未闻及干湿性锣音。人我科后查血常规:BC19.5郭L,N81.2%，血色素100郭L;尿常规:WBC8-10/HP,RBCB-10/HP，蛋白微量;血生化:ALT145LJ/L,AST139U/L，血沉91mm/第一小时人院诊断:①肺脓肿，②右侧脓胸，③月干功能异常超声引导下胸腔穿刺抽出约30ml脓性液体，胸水常规:混浊胸水，总细胞计数满视野，多核细胞分类80%，蛋白定性(++十十)，胸水生化:总蛋白56扩L，乳酸脱氢酶7184U/L,腺营脱氨酶208U/L。给予呱拉西林他哇巴坦十替考拉宁+丁胺卡那抗感染，患者发热仍无明显减轻，复查肺CT示右下肺脓肿较前明显增大(图2b)，并于2011年I月6日在我院胸外科行右肺下叶切除及右侧胸膜纤维板剥离。术后病理:肺组织急性化脓性炎症并脓肿形成。　　术后患者仍持续发热，体温39.90C，复查肺CT:右中下肺少许斑片阴影，右侧少量胸腔积液(图2c)，超声引导下抽出30ml清亮液体，除外脓胸，并转人我科继续治疗。血常规:WBC12.3岁L,N75.8%，血色素86郭L;尿常规:WBC8-10/HP,RBC18-20/HP，蛋白质微量。cANCAl:32,PR3阳性，pAN-CA及MPO阴性鼻窦CT:双侧下鼻甲肥厚。复阅手术病理切片:肉芽肿性坏死性炎症，其中心可见纤维素样坏死性血管炎，并可见较多炎性细胞浸润〔修正诊断为韦格纳肉芽肿，给予泼尼松4Sm扩d、环磷酞胺loom岁d口服治疗，第一天体温即恢复正常，3天后带药出院。3月21日自行将泼尼松减至20m剔d,3月24日开始出现高热，伴呼吸困难，体温最高39.8，当地医院给予氨曲南+莫西沙星抗感染治疗无效，于2011年3月30日再次人我科。查体:呼吸急促，贫血貌，右肺呼吸音明显减低，左下肺可闻及velcro呷音。胸片示双肺弥漫磨玻璃阴影(图zd).血气分析(吸氧21/min)pH7.SO,Pa仇46mmHg,PaC0230mmHg,SaOz85%。血常规:HB60剔L，尿常规正常，cANCAl:32,PR3(十+),MPO阴性，结合患者WG病史，及院外激素减量史，考虑为}VG合并弥漫性肺泡出血，急性呼吸衰竭，给予甲泼尼龙S00mg、环磷酞胺200mg冲击治疗，无创机械通气下血氧难以维持，人院第2天给予气管插管、呼吸机辅助呼吸，但患者病情无明显改善，放弃治疗出院。电话随访患者，出院后到当地医院继续住院治疗3d后死亡.　　病例3，男性，39岁。因“反复发作双下肢皮疹4年，咳嗽、气短，皮疹再发1周”于2011年12月19日八院。患者人院前4年无明显诱因出现髓部、肩、膝及肘关节疼痛，关节无红肿及畸形，在当地医院按“风湿性关节炎”治疗无好转。躯干、四肢出现紫瘫样皮疹，鼻塞、脓涕、心悸、乏力，活动耐力下降，当地医院诊断为“重症多形性红斑”，予以激素及抗过敏药物治疗后关节疼痛缓解，皮疹消退。此后反复发作，间断激素治疗。期间因为贫血，曾予以输悬浮红细胞400ml。人我院前1周患者因受凉后出现鼻塞，流脓涕，咳嗽、咳黄痰，偶有痰中带血丝，伴胸闷、气短，活动后加重，双下肢再次出现红斑，上腹部持续性锐痛。当地医院胃镜检查提示:慢性浅表性胃炎，胃内多发性红斑。给予抗生素(具体不详)、悬浮红细胞200ml及保护胃豁膜治疗，胃痛症状好转后收人我院。既往无高血压、冠心病、糖尿病史。查体:T36.30C,P120次/min,R18次/min,BP110/80mmHg。躯干、四肢多发粟粒至黄豆大小癖点、疲斑，部分融合成片，部分破溃、结痴，左足跟部可见1x1.5cm溃疡，伴结痴(图3a)。口腔多发溃疡，双肺呼吸音低，右下肺可闻及湿A}音，双肺未闻及哮鸣音，心率120次min，律齐，心音低钝，未闻及病理性杂音。腹软，中上腹压痛，无反跳痛，肝脾肋下未触及。4年来，患者视力逐渐减退，视物模糊，体重下降25kg，近期小便呈淡红色。人院后查:血常规:WBC6G/L,Hb77盯L,E15.1%。尿常规:WBC8-10/HP,RBC15-20/HP，尿蛋白(+十)。CRP127m剔L。血沉90mm/第1小时。cANCA1:100,PR3(柑),pANCA及MPO阴性。大便潜血阳性。ANA及ENA谱阴性。鼻窦CT:鼻中隔部分确如，双侧中下鼻甲缺如，全组副鼻窦炎(图3b)。胸部CT:双中下肺可见小叶中心性分布结节，左下肺局限性磨玻璃影及左下肺局限性支气管扩张(图3c)oECG:II,III,avF导联T波低平。诊断为系统性WG。治疗:抑酸，保护胃勃膜，静脉营养支持，糖皮质激素(0.5g/d)联合CTX(200m岁d)冲击治疗3d，口服泼尼松及环磷酞胺维持治疗后，口腔溃疡消失，胸闷气短减轻，视物模糊减轻，四肢、躯干皮疹部分消退(图3d)，复查血尿常规正常，便潜血阴性，带药出院。目前仍在电话随访中讨论　　WG系一累及多系统的疾病，累及脏器的顺序不同，临床表现多种多样z}，加之目前临床分科较细，其他专科医生对其认识不足，导致该病极易误诊。G的全身症状为发热、乏力、体重下降、厌食、贫血和头晕等，无特异性。上呼吸道病为最常累及部位，表现为咽痛、口腔溃疡、慢性鼻窦炎、慢性鼻炎、鼻溃疡、鼻中隔缺损等。累及肺时最常见的症状是咳嗽、咯血、呼吸困难。累及肾时表现为蛋白尿、血尿、红细胞管型和肾功能不全。累及皮肤时常出现紫底，好发于下肢，也见于躯干、_巨肢和面部，结节和皮肤溃疡亦可见。累及关节时表现为关节痛，大小关节均可累及，以大关节为主，缓解后不遗留关节残疾，一般与疾病活动相平行。累及眼时表现为视力模糊、视力下降。累及心脏时心电图心率增快，T波改变等。本文中3例患者皆为多系统损害，且均有上气道的受累，符合文献报道川。多系统损害以例3患者最为突出，累及了皮肤、眼、鼻窦、肺、肾、胃、心脏、关节，因发病过程中皮肤表现最为突出，对出现的其它系统的临床表现未加综合分析，而导致一直被误诊为多形性红斑。　　近年来，ANCA的应用显著提高了WG的诊断正确率s7目前临床上常把ANCA分为胞浆型(c-ANCA)、核周型(p_ANCA)和非典型仁X-ANCA)三型。c-ANCA的主要靶抗原是丝氨酸蛋白酶3(PR3),p-ANCA的主要靶抗原是髓过氧化物酶(MPO),X-ANCA的主要靶抗原尚不清楚。PR3抗体和MPO抗体，为原发性小血管炎自身抗体，并与疾病活动性密切相关。cANCA阳性常见于WG,pANCA阳性常见于MPAcANCA阳性对WG肉芽肿诊断的特异性达95%一9807c。例2、例3患者活动期cANCA,PR3明显升高，符合cANCA的变化特点。但应认识到，ANCA的阴性率为8%左右，所以AN-CA阴性不能完全除外WG。此外，不足10%}G的患者pAN-CA阳性，此时应综合患者全面情况进行分析判断。文献报道抗MPO抗体阳性的WG女性占多数，受累器官较少，肾脏、眼、周围神经、关节、皮肤、耳受累的发生率显著低于抗PR3抗体阳性者，临床表现更为隐袭，导致患者就医较晚，容易误诊。本文例1女性患者，pANCA及抗MPO抗体阳性，主要累及了肺、鼻窦、皮肤，且鼻窦、皮肤的损害相对较轻，更符合抗MPO抗体阳性的WG患者的临床表现:　　WG患者的肺部影像学表现多样，文献一’川报道，肺部结节和肿块是WG患者最常见的影像特征，占40%一70%，以双下肺、胸膜下多见，多以小叶中心性分布。部分患者胸部CT可见支气管血管束征、病灶周围的磨玻璃影、伴或不伴有气液平的单发或多发空洞、肺间质纤维化等，多种形态病灶可以共存[5,6]。出血是}G常见的临床表现，肺CT上可见结节周围的磨玻璃征或“晕征”，易误诊为细支气管肺泡细胞癌、侵袭性肺曲霉菌病。而“反晕征”亦可见于}'G，一般认为是出血周围组织机化，形成机化性肺炎所致7，8。空洞形成的病理基础肿块中心部位的液化性坏死或者小动脉阻塞后继发的肺实质梗死，可以表现为薄壁或厚壁空洞，极易误诊为肺癌、肺脓肿，如果伴有气液平，一般认为是合并感染所致:7,9J。　　本文例1患者，当肺CT表现为肺部孤立性结节影时，首先被误诊为肺癌，此时应多方面排查其它可以表现为肺部结节影的系统性疾病，以免误诊误治。本文例7患者因发热、肺CT显示右下肺空洞性病变、右侧胸腔积液、且胸腔穿刺抽出脓液，一度诊断为肺脓肿、脓胸，术后患者仍持续高热，考虑患者高热非肺脓肿、脓胸引起，进一步查cANCA,PR3阳性，鼻窦CT示双侧鼻甲肥厚，结合患者血沉、CRP升高、贫血、尿常规中可见红、白细胞，患者为多系统损害，才想到了G的诊断，给予激素、环磷酚胺冲击治疗后，患者体温很快恢复正常。例3患者肺CT主要表现为双下肺小叶中心性结节，邻近支气管壁增厚，均为wG的影像学特点〔6]，但因无特异性，极易误诊。　　鼻部是WG较常累及的部位，但因临床常表现为鼻塞、脓涕，而易误诊为鼻炎、鼻窦炎，医生容易忽略这一临床现象。　　本文3例患者均有鼻部的累及，症状或轻或重，但均未受到重视，尤其是例3患者，鼻窦CT显示了严重的全组副鼻窦炎、中下鼻甲、鼻中隔的破坏缺如。如果早期认识到这些特点，而进行治疗可显著改善患者生活质量及预后。　　皮肤亦是WG较常累及的部位，例3患者因皮肤表现突出，发病以来一直把皮肤的表现作为诊治的重点，把患者涉及其他多系统的临床表现分割开来，这是导致误诊的首要原因。　　WG的病理表现为结节状坏死性肉芽肿和坏死性血管炎，且多伴类上皮样细胞增生、多形核白细胞浸润，极易误诊为结核性肉芽肿、机化性肺炎。目前WG的诊断主要依赖于美国风湿病学会1990年提出的WG的分类标准，即(1)鼻或口腔炎症:疼痛或无痛性口腔溃疡或脓性或血性鼻分泌物;(2)胸部X线片异常:显示有结节，固定的浸润灶或空洞;(3)尿沉渣异常:镜下血尿(>5/HP)或红细胞管型;(4)活检有肉芽肿炎症:病理显示动脉壁内或血管周围或血管外区域有肉芽肿炎症。符合4项标准中的2项或2项以上时可诊断为}k}G。本文3例患者均符合上述诊断标准。例1患者，肺CT误诊为肺癌，术后病理先后误诊为结核性肉芽肿、机化性肺炎。第2次住我院时因患者肺CT呈现病灶多发、多形态、游走性的特点，第1次住院时患者pANCA,MPO阳性，鼻窦CT示慢性副鼻窦炎改变，结合患者喘息、痰中带血病史，修正诊断为韦格纳肉芽肿累及皮肤、鼻窦、肺。因此在诊断与临床表现不符合时，要反复审阅既往及病理学的资料。　　WG易复发，治疗周期较长，治疗药物为细胞毒药物合用糖皮质激素，首选环磷酞胺产’。，激素、环磷酞胺剂量不足或减量过快，易导致复发。例1,2患者出院后未按医嘱规律服药，出院后短期再次复发，尤其是例2患者，复发后以双肺进行性弥漫性病变为主要表现，考虑为弥漫性肺泡出血。分析病情复发的原因，例1,2患者未按医嘱服药是主要因素。　　参考文献　　Allen 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