NT-proBNP的临床相关因素

由于近几年NT-proBNP在临床上的应用越来越广泛，故针对NT-proBNP的研究也越来越多。多项研究显示：NT-proBNP升高是预测急性心力衰竭（急性心衰）的最强独立因素［1］。虽然目前已有相关指南对NT-proBNP作为心衰诊断、治疗和预后指标做出了较为详细的定量阐述，但仍有一些因素会影响其结果，即影响心衰或非心衰患者的血浆NT-proBNP水平，这些因素主要包括年龄、性别、肥胖和肾功能等［5-7］。

1NT-proBNP与年龄和性别

美国FDA和Roche公司建议健康人群NT-proBNP的参考值为：75岁以下者＜125 pg/ml，75岁或以上者＜450 pg/ml［6］。健康女性的NT-proBNP水平要高于健康男性。Alice Y.Chang等人在达拉斯心脏研究（DHS）中观察到，在将年龄、种族、体重指数、血清肌酐、左室质量指数和左室射血分数等进行校正后，无基础心脏疾病的中青年女性（35~49岁）的血浆NT-proBNP浓度与绝经情况和卵泡刺激素之间没有相关性［8］。相比之下，性激素结合蛋白的水平越高，NT-proBNP的水平也越高，然而游离雄激素和睾酮水平与NT-proBNP的水平呈反比关系（P＜0.000 1）。这些结果提示是游离睾酮而非雌二醇在脑钠肽（NP）的性别差异上起了决定性作用。欧洲对男、女性有不同的参考值［6-7］，即：男性：50岁以下者＜84 pg/ml，50岁以上者＜194 pg/ml；女性，50岁以下者＜155 pg/ml，50岁以上者＜222 pg/ml。

2NT-proBNP与肥胖的关系

一般认为在心衰或非心衰患者中体重指数（BMI）与血浆NT-proBNP浓度呈负相关，即肥胖人群的NT-proBNP水平比非肥胖人群低。John V.St.Peter等人发现在不伴有充血性心衰和慢性肾脏病的大多数肥胖患者中，BMI与NT-proBNP呈明确的反比关系［9］。Rivera等人报道伴有充血性心衰的肥胖患者要比非肥胖的充血性心衰患者有着更低的血浆NT-proBNP浓度［10］。Krauser DG等人在PRIDE试验亚组中发现，当调整了相关协变量后，相对于体重正常的急性充血性心衰的患者，超重或肥胖患者有着更低的血浆NT-proBNP浓度，暗示了与BMI相关的脑钠肽释放抑制［11］。习惯上，将肥胖默认为脂肪重量超标，一般使用BMI进行定量分析，其中的脂肪包括内脏脂肪组织和皮下脂肪组织。近年来人们对内脏脂肪组织的关注度越来越高，Dessi-Fulgheri P等人报道NT-proBNP的血浆浓度与内脏脂肪组织（r2=0.60；P<0.000 1）或内脏脂肪组织与外周脂肪组织的比值（r2=0.38；P<0.001）有关，但与外周脂肪组织本身无关［12］。Alexis E.Malavazos等人发现当他们将130 cm2作为内脏脂肪组织面积的截断值分组时，尽管存在一些心脏超声指标的差异，但内脏脂肪组织在严重肥胖患者中对NT-proBNP浓度影响的重要性却更加显著了［13］。事实上，体重包括了两大部分，即去脂体重（瘦体重）和脂肪重量（肥体重）。Sandeep R.Das等人在达拉斯心脏研究（DHS）的基础上证实了前人所得出的结论：BMI越高，血浆NT-proBNP水平就越低［14］。如果用双能X线吸收法（DEXA）派生的去脂体重和脂肪重量来代替BMI，那么血浆NT-proBNP的浓度与去脂体重的关联性要比脂肪重量更加紧密。同样是来自达拉斯心脏研究，Alice Y.Chang等人发现，体重指数和去脂体重与脑钠肽之间的关系可能主要是由游离睾酮水平所决定［8］。肥胖患者常伴随存在胰岛素抵抗，那么胰岛素抵抗对于NT-proBNP的血浆浓度是否有影响呢？Thomas J.Wang等人重新研究了弗雷明汉心脏研究（FHS）以及马尔默饮食与癌症研究（MDCS）的部分数据，得出了这样的结论，即肥胖患者的NT-proBNP水平较非肥胖患者要低6%-20%（FHS：P＜0.001，MDCS：P=0.001），然而伴有胰岛素抵抗的患者较不伴有胰岛素抵抗的患者要低10%~30%（FHS/MDCS：P＜0.001）［15］。在弗雷明汉心脏研究中，伴有胰岛素抵抗的非肥胖患者的NT-proBNP要比胰岛素敏感的非肥胖患者低26%（P＜0.001），在马尔默饮食与癌症研究中要低10%（P＜0.001），即使校正了游离睾酮的水平，胰岛素抵抗与NT-proBNP的关联性也不受影响。从这一项综合性研究中可以看出，在肥胖和非肥胖患者中，胰岛素抵抗与低脑钠肽水平密切相关，而且这一关联性独立于游离睾酮水平而存在。也有个别的研究结果得出了不完全一致的结论，Hermann-Arnhof等人发现与纽约心功能分级为Ⅰ级（NYHA Ⅰ）的非肥胖患者相比，重度肥胖（BMI >40 kg/m2）的心功能同级别的患者中位血浆NT-proBNP的浓度要稍高一些（P＞0.05），但比纽约心功能分级为Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级（NYHA Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ）的患者要低的多（P＜0.001）［16］。

3NT-proBNP与肾功能的关系

随着肾功能的减退，血浆NT-proBNP水平逐渐升高。伴随增龄而产生的肾小球滤过率下降是年龄与NT-proBNP关系的主要机制之一。但标准化了的NT-proBNP水平受eGFR的影响独立于年龄而存在［17］，多项大型临床研究已经证实eGFR和NT-proBNP之间存在着中等程度但非常紧密的联系，其相关系数从-0.3到-0.5不等［18］，而且在仅伴有呼吸困难或者业已证实为心衰的无症状门诊患者，或者急诊入院患者中得到验证。Susan Vickery等人发现血浆NT-proBNP浓度随着eGFR的降低而升高（R=-0.41，P＜0.0001），而且eGFR对NT-proBNP的影响是独立存在的［19］。eGFR每下降10 ml/（min·1.73 m2)，NT-proBNP浓度平均升高37.7%。中位血浆NT-proBNP浓度在合并左心室肥厚的肾功能不全的患者中要更高一些（P＜0.000 1），但NT-proBNP好像受降低的肾功能影响更大，这与NT-proBNP主要经肾脏排泄相一致。Forfia等人研究了使用肺动脉导管监测的40名患者的血流动力学，这些患者的肺毛细血管楔压（PCWP）、心脏指数（CI）和左室射血分数（LVEF）没有统计学差异［20］，但eGFR <60 ml/（min·1.73 m2)的患者的血浆NT-proBNP水平要比肾功能正常的患者高出4倍。肾功能状态确实会在较大程度上影响血浆NT-proBNP的浓度，但是否这就意味着NT-proBNP在慢性肾脏病患者中诊断急性心衰的效能会有所降低呢？Anwaruddin等人的数据表明，血浆NT-proBNP的浓度与肾小球滤过率（GFR）之间有着强关联性（r=-0.55），eGFR每下降10 ml/（min·1.73 m2)，NT-proBNP的浓度就会升高38%［21］。尽管如此，他们最终也得出了这样的结论，NT-proBNP诊断充血性心衰的效能不受伴随存在的肾脏疾病的影响，不论肾脏疾病的程度如何。然而，Edmund J.Lamb等人却得出了与前者不完全一致的结论，虽然他们的研究也得出了相似的NT-proBNP和eGFR的相关性（r=-0.53），但他们认为NT-proBNP不足以作为一个诊断所有阶段慢性肾脏病患者是否患有心衰的准确指标，或许轻、中度患者更合适［22］。

4结语

将NT-proBNP用于心衰的诊断、治疗监测和预后评价是实验室数据定量分析临床问题的成功典型［23］，但NT-proBNP受影响的临床因素较多，所以在应用NT-proBNP过程中需要考虑这些因素对临床结果判定的影响［24-25］，或许需要更多的临床研究来进一步确定NT-proBNP的应用范围，使其定量分析问题的水平进一步提高，避免滥用和误用。

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