川芎嗪对肺心病患者肺动脉高压的影响及其机制探讨

　　作者：王达安 程少冰 作者单位：暨南大学医学院病理生理教研室，广东 广州 510632

　　【关键词】 川芎嗪,高血压,肺性,血管内皮细胞

　　肺动脉高压是慢性阻塞性肺病(COPD)发展至肺心病的关键病理环节，寻找理想的降低肺动脉高压的方法一直是防治COPD、肺心病的重要研究课题。川芎嗪已被证明能有效缓解肺心病患者的肺动脉高压〔1，2〕;但其作用机制尚未清楚。本研究拟从保护肺血管内皮细胞、重建血管活性因子平衡的角度，探讨川芎嗪缓解肺心病肺动脉高压的可能机制。

　　1 资料与方法

　　11 一般资料 选择慢性肺心病急性发作期患者100例，所有病例均符合慢性肺心病急性发作期的临床诊断标准。病人随机分组：常规治疗组(常规组)50例，其中男35例，女15例，年龄52～81(平均665)岁;川芎嗪组50例，其中男34例，女16例，年龄56～78(平均67)岁。另选择日常体检的健康者50例作为健康对照组(健康组)，其中男36例，女14例，年龄53～82(平均675)岁。

　　12 方法

　　121 治疗 常规组给予吸氧、化痰、平喘、抗感染等常规治疗;川芎嗪组则在常规治疗的基础上加用川芎嗪400 mg加生理盐水250 ml，每天1次静脉滴注，连用2 w。

　　122 标本采集 常规组和川芎嗪组于入院当日或次日清晨以及治疗2 w后清晨空腹抽取静脉血3管;其中1管采血量为45 ml，供循环内皮细胞(circulating endothelial cell，CEC)计数;其余2管各采血2 ml，分别用作血浆内皮素1(ET1)和一氧化氮(NO)含量测定。健康组1次抽空腹血用作CEC计数、血浆ET1和NO含量测定。

　　123 检测指标 ①CEC计数，按照祝之明的方法进行CEC计数〔3〕，单位：个/09 μl。②血浆ET1和NO含量测定：其中1管样本加入10%EDTA 30 μl和抑肽酶40 μl;另1管样本加入EDTA 30 μl;两管经3 000 r / min，4℃离心10 min，吸取上层血浆30℃保存;分别供血浆ET1、NO含量测定。ET1测定采用非平衡法，ET测定试剂盒由北京东雅生物技术研究所提供;NO测定采用硝酸还原酶法，NO测定试剂盒由深圳晶美生物工程有限公司提供。

　　124 超声心动图检查 肺心病患者于取血当天作多普勒超声心动图检查;本研究利用多普勒超声心动图测定右室射血前期时间/肺动脉血流加速时间比值(RVPEP/AT)，以反映肺动脉压力情况;正常参考值为06 ～ 10，大于10提示肺动脉高压〔4〕。

　　13 统计学处理 所有数据以x±s表示;多组间样本均数差异显著性采用方差分析进行比较;两指标相关关系采用直线相关分析。

　　2 结果

　　21 常规组和川芎嗪组RVPEP/AT比值的比较 常规组和川芎嗪组RVPEP/AT比值均明显低于治疗前(P均<001);且川芎嗪组的下降程度比常规组更明显(P<001)。见表1。

　　22 3组CEC计数的比较 治疗前常规组及川芎嗪组CEC计数均高于健康组(均P<001)。治疗后常规组及川芎嗪组CEC均低于治疗前;其中常规组治疗前后比较，差异有显著性(P<005);川芎嗪组治疗前后比较差异有高度显著性(P<001);且治疗后CEC计数的下降程度，川芎嗪组比常规组更明显(P<001)。

　　23 3组间血浆ET1含量的比较 治疗前常规组及川芎嗪组血浆ET1含量高于健康组(均P<001)。治疗后常规组及川芎嗪组血浆ET1含量均明显低于治疗前(均P<001);且治疗后血浆ET1含量的下降程度，川芎嗪组比常规组更明显(P<001)。见表2。

　　24 3组间血浆NO含量的比较 治疗前常规组及川芎嗪组血浆NO含量均低于健康组(均P<001)。治疗后常规组及川芎嗪组血浆NO含量均明显高于治疗前(均P<001)，且治疗后血浆NO含量的升高程度，川芎嗪组比常规组更明显(P<001)。见表2。

　　25 RVPEP/AT比值与血浆ET1及NO含量的相关分析 常规组及川芎嗪组血浆ET1含量与 RVPEP/AT比值呈正相关(r=0591，P<001);常规组及川芎嗪组血浆NO含量与RVPEP/AT比值呈负相关(r=-0617，P<001)。

　　表1 两组治疗前后RVPEP/AT比值的变化(略)

　　1)与治疗前比较，2)与常规组治疗后比较：P<001

　　表2 3组治疗前后CEC计数、血浆ET1和NO含量的变化(略)

　　与健康组比较：1)P<001;与治疗前比较：2)P<005，3)P<001;与常规组治疗后比较：4)P<001

　　3 讨论

　　川芎嗪是中药川芎的有效成分之一，化学结构为四甲基吡嗪 (tetramethylpyrazine，TMP)。许多学者曾报道TMP能有效降低肺动脉高压患者的肺动脉平均压(PAMP)、肺动脉收缩压(PASP)、肺动脉舒张压(PADP)和肺血管阻力(PVR)〔1，2〕。本研究结果亦显示加用川芎嗪治疗后能使肺心病患者RVPEP/AT比值明显降低，间接反映其对肺心病的肺动脉高压有确切的缓解作用。但川芎嗪是如何发挥其抑制肺动脉高压的作用，至今尚未完全清楚。

　　肺心病的发病重要环节是肺动脉高压，其形成的原因机制复杂，其中肺血管内皮细胞受损，并继而出现的血管活性因子失衡可能是重要的机制之一。肺血管内皮细胞具有重要的代谢和内分泌等功能，对肺血管张力的调节，肺血管壁细胞的增生、结构的改建有重要影响。肺血管内皮细胞能合成释放ET1、NO等血管活性因子。其中，ET1能引起肺血管强烈收缩，并促进肺动脉平滑肌细胞增殖、外膜纤维母细胞和胶原纤维增生;而NO作用相反，可促进血管舒张，并抑制增生作用〔5，6〕。在生理情况下，ET1与NO相互制约、相互协调，共同维持正常的肺血管张力和管壁结构。许多研究表明，肺心病存在明显的肺血管内皮细胞受损，表现在CEC数量显著增加;CEC量的变化同肺血管内皮细胞结构改变相平行，能灵敏、准确，且特异地反映肺血管内皮细胞损伤情况。在慢性肺心病时，感染、慢性缺氧、酸中毒等因素可造成肺血管内皮受损，使ET1产生增多，而NO产生减少〔5〕。ET1、NO等血管活性因子的失衡将使肺血管收缩加强，并因血管壁细胞及胶原纤维增生而使管腔狭窄，最终势必导致肺循环阻力增加，肺动脉高压形成，右心因压力负荷过重而衰竭，即引起肺心病的出现。可见，肺血管内皮细胞受损是引起肺动脉高压、肺心病等一系列病理变化的始动因素。本研究结果显示慢性肺心病急性发作期患者经治疗2 w后，川芎嗪组的肺动脉压降低较常规组明显，而且其CEC计数和血浆ET1下降水平以及NO上升水平亦较常规组显著;患者肺动脉压与ET1含量变化呈正相关，而与NO含量变化呈负相关。这提示，川芎嗪治疗肺动脉高压的作用可能是通过减轻肺血管内皮细胞受损,并重新恢复血管活性因子的平衡而实现。此作用可能是川芎嗪能有效缓解肺心病患者病情的重要机制之一。

　　【参考文献】

　　1 张素荣,周义乾,李金兰，等甲磺酸酚妥拉明与川芎嗪对肺心病急性加重期肺动脉高压、血浆内皮素及血液黏度的影响〔J〕中华结核和呼吸杂志，2000;23(10)：6345

　　2 马德娴,熊旭东川芎嗪对肺动脉高压心肺功能的影响〔J〕中国中医急症，2003;12(1)：6970

　　3 祝之明，杨成明，宋克群，等高血压病患者血液中血管内皮细胞的变化及其临床意义〔J〕中华心血管病杂志，1991;19(4)：2178

　　4 刘汉英超声心动图及Doppler技术在肺血管病中的应用价值〔M〕见：程显声肺血管病学北京：北京医科大学中国协和医科大学联合出版社，1992：1107

　　5 邹霞英，辛达监，陈小容肺心病血管内皮细胞功能改变及双硝基异山梨醇干预的影响〔J〕岭南心血管病杂志，2003;9(3)：1713

　　6 范小芳，李继武，龚永生，等葛根素对慢性低氧性肺动脉高压大鼠肺血管重构的影响〔J〕中国药理学通报，2004;20(3)：34750