铜陵地区支气管哮喘患者常见吸入变应原调查和特异性免疫治疗

　　作者：方平,王瑾,吴昊　　

　　【摘要】 目的 了解铜陵地区支气管哮喘患者常见吸入变应原，观察特异性免疫治疗的有效性和安全性。 方法 采用敏筛过敏原检测系统对2004年1月-2006年10月铜陵市人民医院158例支气管哮喘患者进行常见吸入变应原特异性IgE检测。选择检测阳性67例进行特异性免疫治疗(SIT)。 结果 158例支气管哮喘中119例变应原检测阳性，检出率为75.32%，最常见的变应原为户尘螨(69.75%)、屋尘(56.30%)。67例特异性免疫治疗中满12个月者，有效率84.91%，而对照组为53.85%，P=0.0005，结果差异有显著统计学意义。SIT疗程6个月、12个月及18个月以上的有效率分别为66.13%、83.02%、100%，经统计学处理差异有显著统计学意义(P<0.001)。67例进行SIT患者中，无大局部反应及全身性反应出现。 结论 铜陵地区支气管哮喘患者常见吸入变应原为户尘螨和屋尘，特异性免疫治疗安全、有效，疗程越长，其疗效越好。

　　【关键词】 哮喘,变应原,特异性IgE,特异性免疫治疗

　　[Abstract] Objective To survey the main allergens related to asthma in Tongling and observe validity and safety of specific immunotherapy. Methods　Allergy screen system from Mediwiss Company was used to determine the sIgE of 158 cases in the patients with asthma in Tongling area from January 2004 to October 2006. Results　Total positive rate was 75. 32% (119/158 cases). The positive rate of the house dust mites was the highest ( 69. 75%). The positive rates of house dust was 56. 30%. On of specific immunotherapy of 67 cases, the total therapy course was over 12 months, the effective rate was 84.91%,but the effective rate contrast with the group was 53.85%,P=0.0005. the total therapy courses were 6, 12,18 months, the effective rates were 66.13%,83.02%,100%, P<0.001. Conclusion　The main allergen for asthma in Tongling are house dustmites and house dust. Specific immunotherapy were validity and safety.

　　[Key words] Asthma; Allergen; Specific IgE; Specific immunotherapy

　　支气管哮喘是一种反复发作性气道慢性炎症性疾病，其中60%~80%发病与特异性变应原有关。由于地理环境和气候的不同，各地诱发哮喘发病的特异性变应原差异亦较大。特异性免疫治疗(SIT)是过敏性哮喘的病因治疗,该疗法可以减轻病人症状、减少哮喘恶化、降低特异性和非特异性气道高反应性，是唯一可以影响变应性疾病自然进程的治疗方法。采用德国麦德维斯公司的敏筛过敏原检测系统对2004年1月-2006年10月铜陵市人民医院158例支气管哮喘患者进行常见吸入变应原特异性IgE检测。选择检测阳性67例进行特异性免疫治疗，观察其有效性和安全性。

　　1 材料与方法

　　1.1 病例来源

　　1.1.1 检测病例 2004年1月-2006年10月158例支气管哮喘患者来自铜陵市人民医院呼吸科、儿科门诊以及呼吸科病房。均居住在铜陵市及周边地区。全部病例均符合中华医学会呼吸学会2003年制订的支气管哮喘诊断标准[1]，其中男性88例，女性70例，年龄2～81岁，平均28.6岁。

　　1.1.2 特异性免疫治疗病例 选择检测阳性患者，去除年龄5岁以下、45岁以上，再去除经正规治疗FEV1和/或PEF≤预计值的70%，再去除那些三项以上多源性过敏兼对非过敏性触发剂敏感者，共67例，年龄6～45岁，36例满12个月但未满18个月;17例疗程在18个月以上。14例未满12个月不作疗效评估。

　　1.2 材料

　　1.2.1 抗原 选用9种常见吸入变应原，包括户尘螨、屋尘、猫毛皮屑、狗毛皮屑、蟑螂、矮豚草、蒿、霉菌组(交链孢霉、点青霉、分枝孢霉、烟曲霉)、春季花粉组(栎、榆、梧桐、柳、三角叶杨)。试剂由德国麦德维斯公司提供。

　　1.2.2 特异性免疫治疗疫苗 疫苗由北京协和医院诊断试剂厂提供，变应原溶媒由山西太原药业有限公司提供。

　　1.2.3 仪器设备 德国麦德维斯公司的敏筛过敏原检测系统;冰箱为中国TCL公司BCD-176K1型，离心沉淀机为上海手术器械厂的磁极80-2型;德国耶格肺功能仪;德国百瑞MicroPeak峰流速仪。

　　4. 检测方法 变应原检测采用免疫印迹技术。德国麦德维斯公司提供的敏筛过敏原检测仪，连接计算机进行量化分析。

　　5. 结果判定 IgE<0.35IU/ml为0级;0.35-0.75IU/ml为1级;0.75-3.5IU/ml为2级;3.5-17.5IU/ml为3级;17.5-50IU/ml为4级;50-100IU/ml为5级;>100IU/ml为6级。2级以上判定为阳性。

　　6. SIT治疗方法 选择符合SIT治疗条件的患者进行SIT治疗，方法如下：第一阶段为常规治疗阶段,总共需要6～7月完成。从低浓度开始,逐渐增加。开始用1/100万浓度皮下注射10次。每周2次,首次注射剂量为0.1ml,第二次为0.2ml,依次类推,一直到第10次注射1ml为止。然后换用1/10万浓度皮下注射,逐渐增加到用1/万,1/千。一直用到浓度为1%为止(方法同上)。第二阶段为维持阶段,此阶段浓度为1%,每次注射0.5ml,开始每周2次直到半年,每1周1次维持1～2年。共需要2～3年完成SIT治疗。对治疗中出现哮喘发作给予GINA方案治疗。

　　7. 疗效判断标准 显效:注射维持量不发作或停药后偶尔发作,症状较轻,一般平喘药可缓解或自行缓解。有效:注射期间仍有发作,但症状较前减轻,持续时间缩短,需支气管扩张剂缓解。无效:症状无明显好转,长期配合其它药物治疗或改用其他方法。

　　8. 不良反应分类 分风团、局部反应、大局部反应、全身性反应。

　　9. 统计学处理 全部数据均采用PEM3.1软件Ridit分析，总有效率采用u检验，疗程有效率采用χ2检验。

　　1.2.2 特异性免疫治疗疫苗 疫苗由北京协和医院诊断试剂厂提供，变应原溶媒由山西太原药业有限公司提供。

　　1.2.3 仪器设备 德国麦德维斯公司的敏筛过敏原检测系统;冰箱为中国TCL公司BCD-176K1型，离心沉淀机为上海手术器械厂的磁极80-2型;德国耶格肺功能仪;德国百瑞MicroPeak峰流速仪。

　　1.2.4 检测方法 变应原检测采用免疫印迹技术。德国麦德维斯公司提供的敏筛过敏原检测仪，连接计算机进行量化分析。

　　1.2.5 结果判定 IgE<0.35 IU/ml为0级;0.35~0.75 IU/ml为1级;0.75~3.5 IU/ml为2级;3.5~17.5 IU/ml为3级;17.5~50 IU/ml为4级;50~100 IU/ml为5级;>100 IU/ml为6级。2级以上判定为阳性。

　　1.2.6 SIT治疗方法 选择符合SIT治疗条件的患者进行SIT治疗，方法如下：第一阶段为常规治疗阶段,总共需要6～7个月完成。从低浓度开始,逐渐增加。开始用1/100万浓度皮下注射10次。每周2次,首次注射剂量为0.1 ml,第二次为0.2 ml,依次类推,一直到第10次注射1 ml为止。然后换用1/10万浓度皮下注射,逐渐增加到用1/10 000,1/1000。一直用到浓度为1%为止(方法同上)。第二阶段为维持阶段,此阶段浓度为1%,每次注射0.5 ml,开始每周2次直到半年,每1周1次维持1～2年。共需要2～3年完成SIT治疗。对治疗中出现哮喘发作给予GINA方案治疗。

　　1.2.7 疗效判断标准 显效:注射维持量不发作或停药后偶尔发作,症状较轻,一般平喘药可缓解或自行缓解。有效:注射期间仍有发作,但症状较前减轻,持续时间缩短,需支气管扩张剂缓解。无效:症状无明显好转,长期配合其它药物治疗或改用其他方法。

　　1.2.8 不良反应分类 分风团、局部反应、大局部反应、全身性反应。

　　1.2.9 统计学处理 全部数据均采用PEM3.1软件Ridit分析，总有效率采用u检验，疗程有效率采用χ2检验。

　　2 结果

　　2.1 变应原检出情况 158例中119例变应原检测阳性，总检出率为75.32%，各种变应原检出情况见表1。

　　2.2 SIT疗效 67例进行SIT，其中36例满12个月但未满18个月，17例疗程在18个月以上。按治疗满12个月者统计，有效率84.91%，而对照组有效率仅为53.85%，经u检验，u=3.5063 ， P=0.0005，结果差异有显著统计学意义。

　　表1 158例支气管哮喘患者各种变应原特异性IgE检出率

　　2.3 变应原数量与SIT疗效的关系 53例SIT满12个月患者中，单项变应原阳性者20例，有效率85%，双项变应原阳性者29例，有效率86.21%，三项变应原阳性者4例，有效率75%，经χ2检验，χ2=2.8471，P=0.4158，结果差异无统计学意义。

　　2.4 年龄与SIT疗效的关系 53例SIT满12个月患者中，8～18岁26例，有效率92.31%，19～45岁27例，有效率77.78%，经u检验，u=2.182 ， P=0.0291，结果差异有显著统计学意义。

　　2.5 SIT与疗程的关系 67例进行SIT，其中62例满6个月，有效率66.13%，53例满12个月，有效率83.02%，17例满18个月，有效率100%，经χ2检验，χ2=14.8087，P=0.0020，结果差异有显著统计学意义。

　　2.6 不良反应 62例进行SIT患者中，无大局部反应及全身性反应出现;小局部反应1例，在注射1︰106的 0.8 ml时出现，后将药物浓度减至1︰108注射，再继续至该浓度时反应消失;风团4例，分别出现在注射1︰103及1︰102时，仅将药物退至前一剂量，重复注射2周后，再继续增加剂量，反应消失。

　　3 讨论

　　变态反应性疾病特异性诊断可分为体内试验和体外试验，由于体内实验价格低廉，一直作为特异性诊断的主要方法，最常用的是皮内及点刺实验。然而皮肤试验存在诸多问题，不仅影响因素多，灵敏度不高，而且存在发生交叉感染，诱发过敏性休克等危险，目前已逐渐被体外特异性试验所代替。体外变应原特异性诊断试验主要检测血清中存在的变应原特异性IgE(sIgE)，具有安全、病人痛苦小的优点，是唯一可频繁使用的确定I型变态反应敏感度的方法，有很好的特异性和灵敏度[2] 。

　　该研究发现尘螨、屋尘是铜陵地区支气管哮喘的最主要致敏原，阳性率分别达到69.75%、56.30%，结果与国内相关调查显示相仿[3-5]，如：南京地区尘螨阳性率为65.8%，武汉地区尘螨阳性率75.5% ，屋尘71.6%。广州地区尘螨阳性率68.63% ，屋尘55.88%，但花粉过敏在本地区较少，蒿过敏者远远低于我国北方地区[6]，如：大连地区蒿阳性率为27%，应该与铜陵地处长江以南，空气湿润，花粉不易飞扬有关，今后可以进行空气调查进一步证实。本研究还发现所有蒿过敏者均傍山而居，其他花粉过敏者也以农村患者居多，说明哮喘患者的过敏与居住环境密切相关。另外，猫毛、狗毛在本研究中阳性率也较低，可能与本地区养宠物的人不太多有关，但在其他地区猫毛、狗毛也是重要过敏原[3、6]。

　　具有安全、病人痛苦小的优点，是唯一可频繁使用的确定I型变态反应敏感度的方法，有很好的特异性和灵敏度[2] 。

　　该研究发现尘螨、屋尘是铜陵地区支气管哮喘的最主要致敏原，阳性率分别达到69.75%、56.30%，结果与国内相关调查显示相仿[3-5]，如：南京地区尘螨阳性率为65.8%，武汉地区尘螨阳性率75.5% ，屋尘71.6%。广州地区尘螨阳性率68.63% ，屋尘55.88%，但花粉过敏在本地区较少，蒿过敏者远远低于我国北方地区[6]，如：大连地区蒿阳性率为27%，应该与铜陵地处长江以南，空气湿润，花粉不易飞扬有关，今后可以进行空气调查进一步证实。本研究还发现所有蒿过敏者均傍山而居，其他花粉过敏者也以农村患者居多，说明哮喘患者的过敏与居住环境密切相关。另外，猫毛、狗毛在本研究中阳性率也较低，可能与本地区养宠物的人不太多有关，但在其他地区猫毛、狗毛也是重要过敏原[3、6]。

　　该研究严格按照SIT适应证筛选患者，应用相应的变应原浸液对上述患者进行SIT治疗，观察1年以上，治疗有效率达84.91%，与对照组53.85%相比有显著差异(P<0.001), 与国内报道[7-9]有效率达80%～84%一致，表明SIT是过敏性哮喘有效的治疗方法。在变应原数量与SIT疗效的关系中，本组资料显示：单项与双项变应原的疗效高于三项的疗效，但经统计学分析差异无显著统计学意义，可能与三项阳性者例数过少有关。WHO和欧洲变态反应与临床免疫学会指出SIT在青少年效果比老年人好，在本组资料中，8～18岁年龄段的疗效优于19～45岁年龄段，统计学分析差异有显著统计学意义，提示SIT最好在青少年阶段进行。

　　关于SIT疗程,目前认为仍是一种不限期的治疗,就象吸入激素一样,还没有一个较好的停药指标,一般在治疗起效后至少维持2～3年。在本组资料中发现治疗6个月、12个月及坚持18个月以上的有效率分别为66.13%、83.02%、100%，经统计学处理差异有显著统计学意义(P<0.001)。说明SIT的疗效与患者的疗程长短直接相关，疗程越长，其疗效越好。因此，坚持足够的疗程也是SIT治疗成功的关键之一。

　　据报道有0.006%～0.1%患者在SIT期间发生全身不良反应(包括哮喘发作、荨麻疹、过敏性休克甚至死亡)，但在本组资料中无一例出现，可能与我们严格掌握SIT适应证，严密观察病人反应，详细交代注意事项、及时随访、处理有关。本研究中不良反应发生率低、发生程度轻，表明SIT安全可行。

　　综上所述，采用免疫印迹法定量检测支气管哮喘患者血清中变应原特异性IgE，方法简便，特异性好和灵敏度高，为支气管哮喘患者特异性面议治疗提供了可靠的依据，SIT安全、有效，疗程越长，其疗效越好，值得临床推广。但是SIT用于哮喘治疗仍有许多问题有待解决，①哪些患者最可能受益? ②是否SIT对某些吸入性致敏原效果好而其他吸入性致敏原效果不好? ③与其他形式的抗炎治疗相比,SIT的长期疗效怎样? SIT疗程多长最佳?④SIT最可能影响临床转归是什么?这些问题有待于进一步研究。

　　【参考文献】

　　1]中华医学会呼吸学会哮喘学组.支气管哮喘防治指南(支气管哮喘定义、治疗、疗效判定标准及教育和管理方案).中华结核和呼吸杂志，2003，26(3)：132~138.

　　[2]黎明，沈铮，沈霞. Allergy Screen系统在儿童I型变态反应中的应用. 上海第二医科大学学报，2004，24(9):785.

　　[3]花海鹰，齐名. 儿童支气管哮喘变应原分析. 中华微生物学和免疫学杂志， 2003，23(7)：556.

　　[4]陈欢，刘光辉，祝戎飞. 武汉地区支气管哮喘患者常见吸入变应原调查. 临床内科杂志，2004，21(11)：785~786.

　　[5]孙宝清，赖克方，李靖，等. 广州地区支气管哮喘患者常见吸入过敏原调查分析. 中华微生物学和免疫学杂志，2001，21(增刊4)：46-47.

　　[6]郑丽杰. 呼吸道过敏性疾病患者变应原皮肤试验分析. 吉林大学学报(医学版)，2003，29(1)：15.

　　[7]陈清兰，苏晓丽，刘丽华，等. 哮喘的临床调查与脱敏治疗的疗效分析. 中国现代医学杂志，1998，6(1)：4-5.

　　[8]包明红，魏凡，夏淮玲. 变应原脱敏治疗支气管哮喘疗效评价. 临床肺科杂志，2001，6(3)：25-26.

　　[9]韩子英，杜学武，朱桂枝. 包头地区过敏哮喘者过敏原及脱敏疗效分析. 包头医学院学报，1996，12(3)：31-32