哮喘完全控制后吸入激素不同方案的疗效比较

　　作者：朱恬华,汤彦　　作者单位：广州市，广州医学院第三附属医院(朱恬华);广州医学院第一附属医院(汤彦)

　　【摘要】目的探讨哮喘完全控制患者继续吸入性激素(ICS)后症状积分、峰值呼气流速(PEF)和诱导痰中嗜酸性粒细胞(EOS)、白介素-5(IL-5)的变化对2种治疗方案的疗效比较。方法　收集符合标准的轻、中度哮喘完全控制患者，随机分为A、B 2组，A组为逐渐减量组，B组为维持剂量组，共治疗6个月。前3个月，A组轻、中度哮喘控制患者分别吸入丙酸氟替卡松(FP)250 g/d和500 g/d或等剂量其他激素;后3个月剂量分别降至125 g/d和250 g/d或等剂量其他激素。B组轻、中度患者分别吸入250 g/d和500 g/d或等剂量其他激素，维持6个月。监测哮喘症状积分、PEF、诱导痰EOS及IL-5浓度的变化，比较2种治疗方案的疗效。结果　本研究共纳入29例轻、中度哮喘完全控制门诊患者，24例完成6个月以上随访，其余5例剔除，其中A组有2例(1例因痰诱导不成功，1例因自行停药)，B组有3例(2例因痰诱导不成功，1例因自行停药)。哮喘完全控制患者采用上述2种治疗策略继续治疗，临床症状积分、PEF维持在一个相对稳定水平，持续性改善不明显，且2组间的PEF比较差异无统计学意义(P>0.05)。2组的痰液EOS、IL-5在基线期与各个治疗周期结束后差异无统计学意义(P>0.05)。结论　2种治疗方案对哮喘完全控制患者的症状积分、PEF、EOS和IL-5水平无显著差异，但持续坚持用药可以减少发作次数。尚需继续随访观察患者维持治疗及停药后的再发率和再发时间，从而更好地评估2种治疗方案的有效性。

　　【关键词】 哮喘,糖皮质激素类,呼气峰流速;嗜酸性粒细胞;白介素-5

　　支气管哮喘是一种由多种细胞及细胞组分参与的气道慢性炎性疾病，而糖皮质激素是一种最有效消除气道非特异性炎症的药物。获得最佳的哮喘控制(GOAL)。研究证明，规范吸入性激素(ICS)可以使80%的哮喘患者达到完全控制[1]。本研究通过监测患者继续使用ICS后症状评分、峰值呼气流速(PEF)和嗜酸性粒细胞(EOS)、白介素-5(IL-5)的变化，了解不同的治疗方案下气道炎症的变化，观察不同治疗方案下哮喘患者的控制情况，为制订哮喘长期治疗最佳方案提供重要依据。

　　1　资料与方法

　　1.1　一般资料

　　2006年2月至2007年2月广州市华侨医院哮喘门诊轻、中度哮喘完全控制患者29例。男15例，女14例;年龄20～60岁，平均年龄(38±7)岁。诊断均符合2003年修订的《支气管哮喘防治指南》。哮喘完全控制患者，参照哮喘控制测试(ACT)得分 25分者。随机分为2组，A组15例，男8例，女7例;年龄22～60岁，平均年龄(37±8)岁。B组14例，男7例，女7例;年龄20～54岁，平均年龄(38±6)岁。均排除试验前8周内患上呼吸道或肺部感染者;长期吸烟且戒烟时间小于5年;并发肺气肿患者;合并其他疾病：心肝肾功能不全，活动性肺结核，支气管扩张等;妊娠及哺乳期女性;未按研究方案完成者(包括诱导痰不成功);对吸入激素或β2受体激动剂过敏者。

　　1.2　治疗方法

　　A组：轻度哮喘： FP125或等剂量的其他激素，1吸，2次/d，维持3个月;减为FP125或等剂量的其他激素，1吸，1次/d，维持3个月。治疗结束后3个月末，随访患者的症状发作情况。中度哮喘：FP125或等剂量的其他激素，2吸，2次/d，维持3个月;减为FP125或等剂量的其他激素，1吸，2次/d，维持3个月。治疗结束后3个月末，随访患者的症状发作情况。B组：轻度哮喘：FP125或等剂量的其他激素，1吸，2次/d，维持6个月。治疗结束后3个月末，随访患者的症状发作情况。中度哮喘：FP125或等剂量的其他激素，2吸，2次/d，维持6个月。治疗结束后3个月末，随访患者的症状发作情况。治疗期间，2组患者可按需使用万托林， 但不能使用长效β2受体激动剂、口服激素、茶碱类、色甘酸钠和抗组胺药。

　　1.3　检验方法

　　所有受试者在入组阶段，治疗3个月末及治疗6月末进行症状积分，测定 PEF，测定诱导痰EOS、痰上清液中IL-5。

　　1.4　主要试剂及仪器

　　高渗0.9%氯化钠溶液浓度分别为3%、4%、5%;1%二硫苏糖醇(DTT)(北京天象人生物制品有限公司);IL-5试剂盒：深圳晶美公司，灵敏度为0～1 000 pg/mol。峰速仪：英国Micropeak;光学显微镜：日本Olympus。

　　1.5　统计学分析

　　应用SPSS 12.0统计软件，计量资料以x-±s表示，2组间基线值和各治疗阶段的比较采用两样本t检验，组内治疗前后的比较采用配对t检验，P<0.05为差异有统计学意义。

　　2　结果

　　本研究共纳入29例轻、中度哮喘完全控制患者，在观察过程中共有5例患者剔除，其中A组有2例(1例因诱导痰不成功，1例因自行停药)，B组有3例(2例因诱导痰不成功，1例因自行停药)。

　　2.1　2组哮喘症状积分PEF、EOS及IL-5浓度比较

　　V1与V2，V1与V3两两比较，差异无统计意义(P >0.05),2组间基线期和各治疗末期比较差异均无统计意义(P >0.05)。

　　2.2　3个月末哮喘症状发作比较

　　3　讨论

　　哮喘症状是患者对气流阻塞的直接反应，它的改善情况是评定患者疾病状态的主要依据之一。但医生单纯通过患者的主观感受来观察评估哮喘控制程度可能不准确或不全面[1]。本研究哮喘完全控制患者入选时，均自觉无症状，但其中部分患者肺功能仍异常和EOS高于3%，说明部分哮喘患者对气流阻塞不敏感导致症状评分与气道炎症控制程度不相符。但本研究中哮喘轻度发作者(A组有2例，B组有1例)症状积分明显增加，症状控制后，症状积分又明显下降，这也说明症状评分能较好地反映“急性”气流阻塞，而对长期缓慢出现的气流阻塞的评价作用相对“迟钝”。

　　单用一项临床指标变化评价哮喘控制程度可能会过高或过低估计，缺乏全面性，应该用多项(复合)临床指标来判断哮喘控制。美国的Nathan等设计的哮喘控制试验(ACT)是用多项临床指标来综合判断患者哮喘控制状况，是一种简易有效的评价哮喘控制的方法，可视为肺功能检测之外的一项补充工具，若与肺功能检测结合，则临床判断的准确性更高。PEF是反映小气道功能的重要而敏感的肺功能指标之一。认为PEF与FEV1一样可以令人满意地反映哮喘患者的每日病情变化[2]。本观察哮喘完全控制后继续吸入激素治疗PEF的变化，发现在治疗后3～6个月PEF并未随疗程的延长而持续升高，而是维持在一个相对稳定的水平，在一个比较窄小的范围内波动。与之相似的是，Mitra等[3]观察了64例接受正规治疗而近期无症状的哮喘儿童，测量其FEV1和PEF(均值为94%)，在随访过程中，FEV1和PEF并无明显变化(P >0.05)。本研究对于哮喘完全控制患者ICS治疗后肺功能值没有显著性的改善这一点并不意外，可能是由于研究对象相对正常水平的基线肺功能值、观察的时间以及试验样本的大小所导致[4]。

　　近年来一种相对无创而又能直接反映气道炎症的检测技术即诱导痰技术，引起了人们的关注。研究显示，诱导痰中EOS可以作为哮喘气道炎症的指标，也是预示糖皮质激素治疗反应的良好指标[5]，比血液中的炎性指标更敏感[6]，EOS炎性程度可作为一个独立的指标来诊断哮喘和衡量哮喘病情。我们前期研究发现，哮喘发作期EOS明显增高，最高达62%，经ICS治疗后EOS降低，哮喘患者发作期与缓解期EOS计数自身配对比较差异有统计学意义(P <0.01)。本研究中也发现患者病情变化时，如哮喘轻度发作时EOS数增高，经规范治疗后，很快降至正常水平。与Covar等[7]的研究结果一致，提示同一例患者EOS数的变化与病情变化明显相关。而本研究在2个治疗周期结束时，2组患者的痰液EOS计数较基线值降低不明显，且2组间没有显著性差异，并未显示痰液EOS计数的下降与FP的剂量相关。 其他报道也没有发现一个明确的剂量依赖性的ICS与痰液EOS计数的关系[8]。这点有可能是由于较低的痰液EOS计数基线水平，我们选择的哮喘完全控制患者的痰液EOS计数均较低，大多数低于3%。Gershman等[9]的研究发现在使用FP 100 μg/d和1 000 μg/d治疗6周的2组患者之间的痰液EOS计数无显著性差异，他们选择的患者的痰液EOS计数也均较低 (<2%)，正如他们说明的，此选择明显地影响了其试验结果。本研究提示，诱导痰作为反映疗效的近期指标有较大价值，可以作为哮喘治疗过程中监测病情变化的指标。

　　IL-5存在于所有类型的哮喘中，它参与哮喘病理生理过程最主要的方面是其与气道炎症密切相关。在哮喘动物模型的呼吸道局部[10] (气管黏膜、肺组织匀浆BALF及诱导痰中) IL-5mRNA表达增强，IL-5增高程度与EOS数量及临床症状积分有一定相关性。我们前期研究结果显示，发作期EOS数量及临床症状积分均增加，IL-5水平也增高，经以LABA+ICS治疗后三者水平均明显下降。本研究中哮喘轻度发作者，IL-5水平均升高，控制后均下降。但2个疗程结束后，两组间和两组治疗前后IL-5水平无显著差异。

　　综上所述，临床综合评分(症状积分、PEF) 和诱导痰的气道炎性标志物EOS和IL-5的变化都能反应气道炎症的变化，结合这几项指标能更全面地评估吸入激素治疗哮喘的控制效果。本研究2种治疗方案对哮喘完全控制患者的症状积分、PEF、EOS和IL-5水平差异无统计学意义(P>0.05)。但治疗结束后的随访结果提示自行停药患者发作例数比继续用药患者的发作次数多，这表明哮喘患者需长期规范治疗，不能自行停药。但由于本研究样本量少且研究时间较短，尚需进一步行大样本长期间随访观察维持治疗及停药后的再发率和再发时间，从而更好地评估两种治疗方案的有效性。

　　【参考文献】

　　1　Spiteri MA，Cook DG，Clarke SW.Reliability of eliciting physical signs in examination of the chest.Lancet,1988,16：873-875.

　　2　Toyanov S，Ghezzo H，Cartier A，et al.Comparison of circadian variations using FEV1 and peak expiratory flow rates among normal and asthmatic subjects.Thorax,1994,49：775-780.

　　3　Mitra AD，Ogston S，Crighton A，et al.Lung function and asthma symptoms in children：relationships and response to treatment.Acta Paediatr,2002,91：789-792.

　　4　van der Molen T，Meyboom-de Jong B，Mulder HH，et al.Starting with a higher dose of inhaled corticosteroids in primary care asthma treatment.Am J Respir Crit Care Med,1998,158：121-125.

　　5　Venge P.Monitoring the allergic inflammation.Allergy,2004,59：26-32.

　　6　Currie GP，Syme-Grant NJ，Mc Farlane LC，et al.Effects of low dose fluticasone salmeterol combination on surrogate inflammatory markers in moderate persistent asthma.Allergy,2003,58：602-607.

　　7　Covar RA，Spahn JD，Martin RJ，et al.Safety and application of induced sputum analysis in childhood asthma.J Allergy Clin Immunol,2004,114：575-582.

　　8　Jatakanon A，Lim S，Barnes PJ.Changes in sputum eosinophils predict loss of asthma control.Am J Respir Crit Care Med,2000,161：64-72.

　　9　Gershman NH，Wong HH，Liu JT，et al.Low and high-dose fluticasone propionate in asthma：effects during and after treatment.Eur Respir J,2000,15：11-18.

　　10　Till SJ，Durham SR，Rajakulasingam K，et al.Allergen-induced proliferation and interleukin-5 production by brochoalveolar lavage and blood T cells after segmental allergen challenge.Am J Respir Crit Care Med,1998,158：404-411.