抗胆碱药物治疗慢性阻塞性肺疾病的研究进展

　　作者：殷凯生 张倩 作者单位：210029江苏省南京市，南京医科大学第一附属医院呼吸科

　　【关键词】 胆碱

　　1 胆碱能机制在COPD病理生理中的作用

　　2006版COPD全球倡议(GOLD)将COPD定义为：“COPD是一种可以预防、可以治疗的疾病，伴有一些显著的肺外效应，这些肺外效应与患者疾病的严重性相关。肺部病变的特点为不完全可逆的气流受限，这种气流受限通常进行性发展，与肺部对有害颗粒或气体的异常炎症反应有关。”COPD患者具有气道高反应(AHR)和胆碱能神经张力异常增高及胆碱能神经反射加强的特征，其原因可能是胆碱能神经节内神经传递增强，乙酰胆碱(Ach)释放量增加，气道对内源性Ach反应性增高，毒蕈碱M2受体功能低下使其抑制性反馈调节功能障碍也是造成胆碱能功能亢进的原因[1]。迷走神经张力增高一方面导致支气管平滑肌收缩，主要是因为毒蕈碱(M)受体介导的气道平滑肌收缩中多种信号分子表达增加及功能增强和神经源机制相关的炎症所致神经源Ach过度释放;另一方面引起气道黏膜下腺体高分泌[2]。近年的研究还发现Ach除来源于副交感神经系统，支气管上皮细胞、炎症细胞等也可产生，而且多种炎症细胞都表达有功能的M受体[2]，从而参与调节气道的炎症。此外，Ach可以诱导成纤维细胞和肌纤维母细胞增殖[4]，因而在气道重塑过程中发挥突出的作用[5]。据此，胆碱能机制在COPD的病理生理中具有重大意义。

　　2 抗胆碱药的作用机制

　　胆碱能受体有烟碱(N)受体和M受体两大类，支气管和肺组织中主要是M受体。抗胆碱药通过与Ach或M受体激动剂竞争M受体而发挥竞争性拮抗作用。抗胆碱药阻断M受体后通过抑制细胞内环磷酸鸟苷(cGMP)的转化提高环磷酸腺苷(cAMP)的活性来降低细胞内钙离子浓度，从而松弛气道平滑肌，舒张支气管，抑制气道腺体的黏液分泌。抗胆碱药的气道舒张作用不管对健康人还是气道阻塞性疾病患者都比较明显，对中央气道和外周气道均有作用，但由于迷走神经及M受体的分布随气道口径变小而降低，抗胆碱药对大气道的作用强于对周围小气道的作用。近年来研究发现M受体可分为5型，在气道上至少有4型，其中M1、M2、M3受体的生理和药理学功能较为明确。M1和M3受体介导支气管收缩和黏膜下腺兴奋，M2受体属突触前受体，通过负反馈机制调控递质释放[6]。M受体还可通过Ach诱导的细胞外信号调节激酶1/2(ERK1/2)依赖性白三烯B4(LTB4)的释放参与COPD气道炎症反应[7]。研究表明，抗胆碱药不仅能有效舒张支气管，抑制气道黏液分泌，还有抑制炎症反应[8]和气道重塑的作用[9]。迷走神经张力是COPD气流受限的唯一可逆成分，因此，抗胆碱药在COPD治疗中具有重要地位。

　　3 抗胆碱药的种类

　　目前临床用于COPD治疗的抗胆碱药主要有异丙托溴铵(ipratropium bromide)，氧托溴铵(oxitropium bromide)和噻托溴铵(tiotropium bromide)，且都以吸入为主。这3种药物都是合成的季铵类M受体阻滞剂，作用持续时间比其前体阿托品长，由于全身吸收少、不易通过血脑屏障，因而全身不良反应也较少。即使大剂量也不影响青光眼的眼内压和瞳孔大小，不影响老年患者尿流动力学参数，不影响黏液纤毛清除率，不改变痰量和痰液黏稠度，用于COPD的治疗安全可靠。还有一些长效M3受体高选择性抗胆碱药尚在临床试验阶段。

　　3.1 异丙托溴铵 异丙托溴铵是目前临床上使用最广泛的季铵类抗胆碱药，吸入后5 min左右起效，30～60 min达峰值，持续4～6 h。吸入后，约10%进入肺内，极少部分被吸收进入血循环和血浆白蛋白及α1酸性糖蛋白结合，然后被水解灭活，其半衰期为1.6 h;大部分滞留于口腔及上呼吸道，然后咽入胃内，以原型自消化道排出。由于对M受体亚型无选择性，其与M2受体结合后可促使突触前Ach释放，因而会削弱拮抗M3受体的支气管舒张作用。大量临床研究表明，异丙托溴铵能明显改善COPD患者的肺功能、运动耐量、呼吸困难、睡眠及生活质量[10]。国内Yao等[11]对大鼠COPD模型研究发现，吸入异丙托溴铵后5 d，气道及肺内的M受体数目并无改变，吸入30 d后，M受体数目反而增加，停药6 d后又恢复到原来水平，且功能无改变。异丙托溴铵有MDI气雾剂和雾化溶液2种剂型，MDI 40～80 μg/次或雾化吸入500 μg/次，每日3～4次，即可维持持久的支气管扩张作用。

　　3.2 氧托溴铵 氧托溴铵的作用与异丙托溴铵相似，本品100 μg的作用强度相当于40 μg异丙托溴铵，但起效时间较后者稍慢而作用时间较长，吸入后15～30 min起效，90～180 min达高峰，持续5～8 h。有资料显示，COPD患者吸入氧托溴铵400 μg后1 h，次极量耐力试验改善十分明显，耐力时间延长19%。氧托溴铵对于有心脏病的COPD急性加重患者也非常有效而且安全。虽然氧托溴铵已经使用了许多年，但Boehringer Ingelheim已在2004年宣布停止生产该药物。

　　3.3 噻托溴铵 噻托溴铵是一种新的长效季铵类抗胆碱药，商品名为思力华(spiriva)。体外试验证实，噻托溴铵与气管上的M1、M2、M3受体结合后，与M2受体最先分离，与M3受体结合持续时间最长，因而被认为是M3受体选择性阻滞剂。其结构类似于异丙托溴铵，但有如下特点：①噻托溴铵选择性结合M1、M3受体，尤其是M3受体，结合试验显示其作用强度是异丙托溴铵的6～20倍;②噻托溴铵与受体结合后的离解半衰期(dissociation halflife)分别为M3受体(34.7±2.9)h，M1受体(14.6±2.2)h，M2受体(3.6±0.5)h，因而其作用可持续24 h，只需每天给药1次，而且避免了M2受体阻断后可能导致的部分患者支气管反常收缩;③噻托溴铵能显著减少COPD急性加重的频率[1213];④噻托溴铵有效剂量为9～36 μg，每日1次，每日低于36 μg是安全的;⑤干粉吸入型噻托溴铵的药物肺部沉积率很高，达42%，并且不受使用者肺功能的影响[14];⑥噻托溴铵不良反应很少，与异丙托溴铵相似，仅口干的发生率略高。因此，噻托溴铵有成为COPD长期维持治疗中首选药物的趋势。

　　4 抗胆碱药在稳定期COPD中的应用 吸入短效抗胆碱药和(或)短效β2受体激动剂(SABA)被推荐按需用于轻度的稳定期COPD以缓解症状，而长效抗胆碱药和(或)长效β2受体激动剂(LABA)或联合使用则用于中重度患者。国内外大部分学者都认为抗胆碱药对COPD的疗效优于β2受体激动剂或至少与之相等。长期使用β2受体激动剂后，患者气道的β2受体下调而影响了药物的作用。抗胆碱药无类似情况，相反长期使用后，M受体出现上调现象[11]。β2受体激动剂的不良反应较多，随着剂量的加大而越明显，尤其是心血管方面的不良反应，如心悸、心律失常，此外还有反常支气管痉挛、骨骼肌震颤等。而抗胆碱药安全性高，除口干外很少有其他不良反应，且大剂量也很安全。一项基于1966～2005年资料的荟萃分析肯定了抗胆碱药能减少COPD患者的急性加重次数和死亡率，相反β2受体激动剂却增加COPD的死亡危险度[15]。

　　长效抗胆碱药噻托溴铵用于中重度稳定期COPD维持治疗显示出极好的功效，不管患者首次使用时的效果如何，长期按时使用噻托溴铵对患者的症状改善有很大益处[16]。18 μg 噻托溴铵每日1次，使用12周与安慰剂相比，用力肺活量(FVC)增加(0.20±0.08)L，深吸气量(IC)增加(0.15±0.07)L ，往返步行试验平均步行距离增加(36±14)m，St George评分和呼吸困难转换指数明显改善[17]。一项评价使用噻托溴铵的COPD患者死亡危险度的队列研究显示，与对照组相比，噻托溴铵可显著减少COPD患者的总死亡率和呼吸病性死亡率，而且不增加心源性死亡率[18]。此外，噻托溴铵能显著减少COPD急性加重的频率和[12 13]改善睡眠血氧饱和度[19]。值得注意的是，体外试验显示噻托溴铵能抑制Ach诱导的人成纤维细胞和肌纤维母细胞增殖[4]，动物实验也证实噻托溴铵能抑制过敏原诱导的气道重塑[9]。

　　Belmonte[20]认为非选择性抗胆碱药(如异丙托溴铵)可能更适合用于COPD联合治疗，因为M2受体对β2受体激动剂的支气管舒张作用有抑制，而阻断M2受体可以抑制磷酸二酯酶4(PDE4)，从而使cAMP生成增加。然而研究结果显示，与异丙托溴铵相比，噻托溴铵更显著降低COPD患者急性加重和住院的OR值(odds ratio),1年后第1秒用力呼气容积(FEV1)的衰退较轻[21]。使用噻托溴铵的患者表现出更好的使用依从性和坚持性，是异丙托溴铵、LABA的2～3倍[22]。而且，噻托溴铵的费用/疗效比更优于异丙托溴铵[23]。

　　现代观点普遍认为抗胆碱药和β2受体激动剂联合用药有协同作用，同时还可减少各自用量，减少不良反应，效果要优于单一用药。van Noord等[24]比较了单用噻托溴铵和联合使用福莫特罗治疗稳定期COPD的疗效差异，2周后，后者肺功能的改善和减少沙丁胺醇的使用明显优于前者[25]。最近的一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究显示，联合使用噻托溴铵+沙美特罗+丙酸氟替卡松虽不能减少COPD的急性发作次数，但是较单用噻托溴铵显著改善肺功能和疾病特异性生活质量、减少因COPD加重或其他原因所致住院频率[25]。茶碱类药物是较弱的支气管扩张剂，其安全治疗窗窄，易产生毒性反应。当COPD患者已经联合使用了噻托溴铵和沙美特罗，再加用氨茶碱并不能进一步改善FEV1、FVC、呼吸困难评分以及减少沙丁胺醇的使用，因此不主张联合使用茶碱类药物[26]。目前还没有抗胆碱药联合其他抗炎药(如PDE4)疗效的报道。

　　5 抗胆碱药在急性加重期COPD中的应用 COPD急性加重往往是由细菌、病毒等感染或环境污染物触发的，并且与气道和全身炎症增加有关[27]。SABA是COPD急性加重期的首选药物。但是，关于在COPD急性加重期使用或联合使用抗胆碱药效果是否比单用SABA更好还存在争议。有研究显示COPD急性加重期使用噻托溴铵(18 μg，每日1次)和福莫特罗(12 μg，每日2次)都能有效改善肺功能和动脉血氧饱和度，两者没有差异，但若两者联合使用则能更快起效且比任一药物单用获得更大的支气管舒张作用[28]。但这一结论还需用大样本、随机临床研究进一步加以确证。尽管如此，GOLD还是推荐COPD急性加重期患者如果对SABA缺乏即刻反应，可以加用抗胆碱药。

　　综上所述，抗胆碱药在治疗COPD中的地位是举足轻重的，与其他支气管扩张剂相比，抗胆碱药有优于至少等同的支气管扩张作用，而且不良反应小、安全性高，是治疗COPD的一线药物。但是，目前所有药物都不能完全阻止COPD患者肺功能衰退的趋势，药物治疗只是用来控制或减轻症状、减少急性加重发作频次和程度、改善生活质量、提高运动耐力。能够彻底治愈COPD的药物和方法还有待于进一步开发研究。

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