慢性阻塞性肺疾病的全身表现

　　作者：陆明 作者单位：200032上海市，复旦大学附属中山医院老年病科

　　【关键词】 慢性阻塞性肺疾病

　　大量的研究表明，慢性阻塞性肺疾病(COPD)不是一种单纯的肺部疾病，而是一种具有广泛的肺外损害的全身性疾病。COPD的全身反应(肺外表现)是影响患者生活质量的重要原因。全身反应主要表现在以下几个方面。

　　1 体质量下降和营养不良

　　COPD患者摄入的热能不足、基础代谢率增高、分解代谢亢进均可能使患者出现营养不良。营养不良最明显的临床表现是不能解释的体质量降低[1]，这在重度COPD和慢性呼吸衰竭的COPD患者中尤为常见，见于约50%的患者，但在大约10%～15%的轻中度COPD患者中也有类似的临床表现。营养不良常使患者呼吸肌结构和功能受损，呼吸肌储备能力下降以及易于疲劳，导致通气功能严重障碍，此外还会造成患者全身和呼吸系统局部防御功能降低，从而诱发肺部感染，加重呼吸衰竭，成为COPD呼吸衰竭患者死亡的重要原因，因此，低体质量是COPD死亡率增高的独立危险因素，营养不良被认为是COPD患者预后不良的独立、可逆的一个标志[2]。目前认为骨骼肌的丢失是COPD患者体质量降低的重要原因，而脂肪的丢失只占很少的一部分。更重要的是，在体质量下降不明显的COPD患者也可以有机体构成的变化，表现为肌肉蛋白降解加速、骨骼肌纤维重新分布、肌肉氧化能力降低和分解代谢亢进等，近来有研究表明活性氧自由基增多可能与肌肉蛋白分解有关[34]。

　　COPD患者出现体质量下降和营养不良可能与以下因素有关：(1)COPD患者由于长期缺氧、高碳酸血症以及心功能不全，会出现胃肠道淤血;广谱抗生素、茶碱类药物及支气管扩张剂的长期使用，导致胃黏膜屏障受损及肠道菌群失调，造成消化吸收功能障碍，引起患者营养摄入的不足。(2)感染、低氧血症、电解质紊乱、呼吸肌抵抗等使患者处于高代谢状态。患者长期气道阻塞，肺顺应性下降，呼吸肌氧耗增加，呼吸负荷加重，能量消耗增加。能量的缺乏使肌细胞线粒体代谢异常，造成骨骼肌的进行性消耗。慢性组织缺氧可以影响蛋白质的合成和肌细胞的生成[5]。无论是代谢还是运动机械因素都会增加能量的消耗。(3)由于COPD患者自身合成激素水平的降低以及糖皮质激素的应用，使蛋白质的合成与降解的平衡遭到破坏，引起蛋白质特别是肌肉蛋白的丢失。(4)COPD 患者的体质量指数、非脂肪组织消耗与肺部的炎症反应的程度密切相关，细胞因子包括肿瘤坏死因子α、白介素1、白介素6、纤毛状神经营养因子、生长分化因子等可使分解代谢增强，耗能增加而导致COPD患者营养不良、体质量下降[6]。其次，血清瘦素是COPD患者体内对营养参数起决定作用的细胞因子，在COPD急性发作时，其水平急剧升高与肿瘤坏死因子α成正相关[7]。循环血液中血清瘦素分泌处于低水平并节律性波动对于维持体质量很重要，与无恶病质的COPD相比，伴有恶病质的患者血清瘦素的分泌量增加并失去节律性波动，且肿瘤坏死因子α能诱导核转录因子κB的活化从而干扰肌原细胞向肌肉蛋白分化的表达[2]。

　　2 骨骼肌功能障碍

　　COPD患者常有呼吸困难和运动耐力的下降，表现为全身软弱乏力。COPD患者普遍存在骨骼肌耗损，明显限制了患者的运动耐力和生活质量。乏力比气短更限制患者的活动，大多数COPD患者停止体力活动是由于腿部肌肉疲劳而不是呼吸困难[8]。骨骼肌耗损的特征表现为骨骼肌重量的丢失和剩余骨骼肌的功能障碍，其机制目前仍未明确，可能与废用性萎缩、合成代谢激素水平降低、组织缺氧、氧化应激、全身炎症以及应用糖皮质激素有关[6]。缺氧使肌组织供氧不足，呼吸困难又使呼吸肌耗氧增多，最终导致三磷酸腺苷(ATP)及能量生成不足，骨骼肌强度和耐力降低。活动受限也导致肌肉废用性萎缩及功能丧失。COPD患者骨骼肌的结构也发生改变，膈肌容量缩小[8]。肌细胞凋亡明显增多，可能与促凋亡炎症因子肿瘤坏死因子α等增高有关，已经证明循环肿瘤坏死因子α水平与多数COPD患者消瘦有关。

　　3 心血管发病倾向增高

　　冠状动脉疾病在COPD患者并不少见，除慢性肺源性心脏病外，动脉粥样硬化的发生率在COPD全程增高，其机制尚未完全阐明，可能的原因为两者都有相似的危险因素，如吸烟、高龄以及相对缺乏活动的生活方式等。COPD缺氧损伤血管内皮，使内皮素生成增多，血管收缩，心脏负荷加重。另外，肺内持续性的炎症反应也使心血管病的危险性增加，炎症介质如肿瘤坏死因子α、粒单细胞集落刺激因子等引起血管内皮损伤和白细胞数升高，导致进行性动脉粥样硬化。此外C反应蛋白的反复增高也是动脉粥样硬化的已知危险因素，白介素6可诱导纤维蛋白原生成，从而促进高凝状态及血栓形成。慢性缺氧及炎症反应还可激活自主神经反射，引起心律的不稳定[8]。

　　4 骨质疏松

　　COPD患者骨质疏松的发生率明显增高，从而使骨折的危险性增加，这可能与吸烟、缺乏运动的生活方式、缺氧、营养不良、糖皮质激素治疗及全身炎症等有关。

　　4.1 吸烟 研究发现COPD患者的骨密度水平低于对照组，其表现是骨吸收增加，骨形成抑制，导致骨量丢失，从而引起骨质疏松[9]。而骨密度的降低与烟碱量成正相关，香烟中的烟碱能直接或间接刺激破骨细胞，加速了骨吸收，而且还能使碱性磷酸酶活性增加，使骨吸收和骨形成之间失去平衡。还有研究表明长期吸烟可以增加男性骨质疏松的危险性[1011]，烟草中的尼古丁、氰化物等毒性物质能干扰成骨细胞的功能，使成骨活性减弱，并促进破骨活动，从而导致骨质疏松的发生。

　　4.2 缺乏活动的生活方式 COPD患者由于肺功能下降，故户外活动减少，而运动减少是骨量丢失最主要的原因。其次，COPD患者由于活动受限，日照时间减少，紫外线吸收不足，皮肤内7脱氢胆固醇转化成的维生素D减少，约有20%的COPD患者可出现维生素D缺乏，导致钙吸收减少，最终骨密度降低[12]。

　　4.3 缺氧与营养不良 COPD患者由于肺弥散功能降低，通气/血流比例失调，出现低氧血症，导致成骨细胞活性降低，骨钙含量减少，引起骨密度下降。此外，由于长期缺氧，胃肠道淤血，加上进食减少，导致患者出现营养素摄入、吸收不足，机体处于负氮平衡状态，影响骨细胞功能和胶原合成，加速骨质疏松的发生[13]。

　　4.4 糖皮质激素的作用 吸入糖皮质激素可以减少COPD患者的恶化次数，改善健康状态，但如全身使用糖皮质激素可以影响维生素D的活性，间接抑制钙从肠道吸收，同时又可以刺激甲状旁腺激素的分泌，使骨吸收增加，抑制成骨细胞的活性，使骨形成减少，导致骨质疏松。

　　4.5 全身炎症反应 研究发现，COPD患者中白介素6、肿瘤坏死因子α等促进破骨细胞性因子增多，而胰岛素样生长因子Ⅰ等成骨细胞性因子减少，使骨吸收超过骨形成，从而引起骨质疏松的发生[12]。

　　5 抑郁症和焦虑症

　　COPD患者都存在不同程度的焦虑和(或)抑郁[1415]，这可能仅仅是这一长期、慢性疾病的生理学反应，但也可能与全身的炎症反应有关，因为肿瘤坏死因子α和其他的细胞因子如一氧化氮(NO)在抑郁的发病中起重要的作用。而且COPD患者为疾病所累，反复发作、临床症状逐渐加重，导致患者的生活质量下降，体力和社会活动受限，医疗费用增加，使患者孤独痛苦、心情抑郁寡欢，也加重焦虑抑郁。而糖皮质激素、喹诺酮类抗生素、氨茶碱等治疗COPD的常用药物也可诱发或加重焦虑抑郁障碍。

　　6 其他

　　COPD患者发生睡眠障碍、贫血、青光眼的危险性增加。

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