安体舒通联合强的松治疗特发性肺纤维化

　　作者：涂明利, 张红梅, 刘 培, 刘先军, 张景鸿, 盛春风 作者单位：(郧阳医学院附属太和医院呼吸内科，湖北 十堰 442000)

　　【摘要】 目的:探讨安体舒通联合强的松治疗特发性肺纤维化(Idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)的临床疗效和安全性。方法:将IPF患者22例随机分为两组：治疗组12例，安体舒通联合强的松治疗;对照组10例，单用强的松治疗。观察咳嗽和呼吸困难等症状、胸部HRCT和肺功能、血电解质和血压。结果：治疗1月两组均有明显疗效，反应良好者治疗组达8例(75%)，对照组8例(80%);疗程12月，治疗组反应良好者为6例(50%)，对照组3例(30%)，P<0.05。对照组有1～2例(10%～20%)患者发生低血钾和高血压，治疗组则没有发生。结论：与单用强的松相比，安体舒通联合强的松能提高IPF的疗效，比单用强的松副反应减少。

　　【关键词】 肺纤维化;安体舒通;强的松

　　Effects of Spironolactone Combined with Prednisone on Patients with Idiopathic Pulmonary Fibrosis TU Ming-li,ZHANG Hong-mei,LIU Pei,LIU Xian-jun,ZHANG Jing-hong,SHENG Chun-feng (Department of Respiratory,Taihe Hospital, Yunyang Medical College,Shiyan,Hubei 442000,China)

　　Abstract: Objective To observe the therapeutic effects of spironolactone combined with prednisone on patients with idiopathic pulmonary fibrosis (IPF). Methods Twenty-two patients were randomly divided into 2 groups:the spironolactone combined with prednisone group(n=12),prednisone group(n=10) .All patients were followed up for 12 months. The changes of the dyspnea,cough,blood pressure,and the index changes of high resolution computerized tomography of chest, lung function test, arterial blood gas detection,the level of potassium and sodium in serum were observed during the treatment.Results After 1 month follow-up, there was 8 patients who had better therapeutic effect in both group,respectively. After 12-month follow-up, there were still 50% patients (6/12) in good conditions in spironolaction combined with prednisone group. However, there were only 30% patients (3/10) in good conditions in prednisone group( P<0.05).The hypopotassemia or high blood pressure occurred about 10%～20% in prednisone group, however, there wasn't happened in spironolactone combined with prednisone group.Conclusion Compared to treat only with prednisone,spironolactone combined with prednisone could improve the therapeutic effects on the IPF, it could decrease the incidence of hypopotassemia or high blood pressure which takes place in prednisone therapy alone.

　　Key words: Idiopathic pulmonary fibrosis;Spironolactone;Prednisone

　　特发性肺纤维化(Idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)病因不明,发病率不高，但近些年其发病率和病死率呈逐渐上升趋势,目前尚无理想的治疗手段，临床主要以糖皮质激素和免疫抑制药物治疗为主,有一定疗效,但不良反应较明显，而且不能延长生存期。因此IPF的发病机制和干预研究至关重要。动物实验表明醛固酮参与了肺纤维化的发病过程，抗醛固酮制剂安体舒通可减轻大鼠的肺纤维化[1]，但抗醛固酮制剂能否抑制患者肺纤维化、改善疗效并提高安全性尚且不知。为寻求既有效又安全的治疗IPF的临床疗法，本研究采用安体舒通联合强的松治疗IPF，观察其临床疗效及安全性。

　　1 对象与方法

　　1.1 研究对象

　　入选对象均为我院2003年1月-2007年1月的门诊和住院病人。入选条件[2]：符合以下所有的主要诊断条件和至少3/4的次要诊断条件，而且未经强的松治疗过的病人入选。主要诊断条件：⑴排除已知原因的间质性肺疾病;⑵肺功能为限制性通气功能障碍和(或)气体交换障碍;⑶胸部HRCT表现为双肺网状改变,晚期出现蜂窝肺,可伴有极少量毛玻璃影;⑷经支气管肺活检(TBLB)或BALF检查不支持其他疾病的诊断。次要诊断条件：⑴年龄>50岁;⑵隐匿起病或无明确原因的进行性呼吸困难;⑶病程≥3个月;⑷双肺听诊可闻及吸气性Velcro罗音。共入选22例，随机分为两组：治疗组12例，男7例，女5例，年龄52～71岁，平均63.1±8.1岁，病程3.8～11.5月，平均6.5±3.2月;对照组10例，男6例，女4例，年龄51～72岁，平均63.4±7.5岁，病程3.7～12.1月，平均6.2±3.3月。两组在性别、年龄和病程方面无统计学差异。

　　1.2 治疗方法

　　治疗组:安体舒通(杭州民生药业集团有限公司生产，批号T06K532)20 mg,每日1次口服，联合强的松0.5 mg/kg,每日1次口服，4周后减量为每日0.25 mg/kg，连用8周，再减为维持量每日0.125 mg/kg，总疗程1年。对照组：单用强的松，剂量、减药方法和疗程与治疗组相同。无继发感染时尽量避免使用抗生素,出现严重副反应者退出试验，改其他疗法。

　　1.3 观察指标

　　治疗前后观察呼吸困难和咳嗽等症状，检查胸部HRCT、肺功能、动脉血气、血钾、血钠和血压。

　　1.4 疗效判定[2]

　　反应良好或改善:⑴症状减轻,活动能力增强;⑵HRCT异常影像减少;⑶肺功能表现TLC、VC、DLCO、PaO2较长时间保持稳定。以下数据供参考:TLC或VC增加≥10%,或至少增加≥200 mL;DLCO增加≥15%;SaO2增加>4%;心肺运动试验中PaO2增加≥0.533 Kpa(具有2项或2项以上者认为肺生理功能改善)。

　　反应差或治疗失败:⑴症状加重,特别是呼吸困难和咳嗽;⑵HRCT上异常影像增多,特别是出现了蜂窝肺或肺动脉高压迹象;⑶肺功能恶化。以下数据供参考:TLC或VC下降≥10%或下降≥200 mL;DLCO下降≥15%;SaO2下降≥4%(具有2项或2项以上者认为肺功能恶化)。

　　稳定：介入前二者之间，症状、胸部HRCT、肺功能既无改善又无加重。

　　1.5 统计学处理

　　用SPSS 10.0统计软件包,变量用均值±标准差(x±s)表示,组间比较用方差分析处理,组内治疗前后比较用配对t 检验,组间率的比较采用χ2检验，P<0.05为有差异显著标准。

　　2 结果

　　2.1 总体疗效

　　治疗1月两组均有明显疗效，反应良好者治疗组达8/12(75%)，对照组8/10(80%)，治疗失败率均为0，两组无统计学差异。随着疗程的延长，到3月以后两组疗效均有下降，但对照组失败率更高(两组比较P<0.05)，到12月治疗组反应良好者还有6例(50%)，而对照组反应良好者只有3例(30%)，两组比较P<0.05，而且对照组有1例于疗程11月时死于慢性Ⅰ型呼吸衰竭急性加重(见表1)。表1 治疗不同时间2组疗效比较

　　2.2 肺功能变化

　　因对照组有1例(10%)于疗程11月死亡，所以剔除此例后统计另外9例肺活量的动态变化。治疗前两组肺活量均低于正常，两组间比较P>0.05。治疗后1月两组肺活量均有改善，与治疗前比治疗组提高0.41 L左右，对照组提高0.29 L左右，此时两组呼吸困难症状改善也最明显。治疗3月后两组肺活量又开始下降，到12月两组肺活量均低于治疗前水平，但对照组下降更明显，两组比较P<0.05(见表2)。表2 两组治疗前和治疗后肺活量的动态变化(x±s,L)注：与对照组比较,#P<0.05

　　2.3 肺部HRCT变化

　　治疗1月时，两组肺HRCT均有不同程度好转，毛玻璃影减少，纤维化病灶没有加重。治疗3月后，两组肺HRCT均有不同程度加重，主要表现为肺纤维化病灶加重，但对照组加重率(3月为20%、12月为30%)明显高于联合治疗组(3月为8%、12月为17%)，两组比较P<0.05。

　　2.4 不良反应

　　在随访的不同阶段对照组有1～2例(10.00%～20.00%)患者发生低血钾和高血压，低血钾主要在强的松剂量大的1个月内发生，高血压在减为维持量前即疗程2～3月明显。治疗组则没有发生低血钾和高血压，但在疗程12月时，有1例(8.33%)发生乳腺增生，停用安体舒通后3月乳腺增生症状消失。

　　3 讨论

　　由于长期以来对IPF没有确实有效的方法，糖皮质激素只能减轻近期症状，不能逆转纤维化病变，也不能延长生存期，晚期需要氧疗和呼吸机治疗,通常患者于3年左右死亡[3]。因此，近年来有关IPF治疗研究的焦点已从抗炎向抗纤维化转变。抗纤维化药物吡非尼酮在国内已经进入Ⅱ期临床试验[4]，但其安全性和有效性还未得到大样本临床验证。

　　器官纤维化与肾素-血管紧张素-醛固酮系统的关系密切，近年来血管紧张素或醛固酮对胶原沉积的影响已经为大家认可，血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)是近年来研究比较多的药物，代表药物卡托普利能减轻肺纤维化的程度[5]，但是醛固酮的生成具有非ACE途径，长期应用ACEI后醛固酮仍会增高，即出现醛固酮逃逸现象，因此直接用醛固酮受体拮抗剂(如安体舒通)可能会更好地抑制醛固酮对胶原沉积的作用。

　　本组初步临床试验显示：安体舒通联合强的松和单用强的松治疗IPF，近期(1～3月)疗效均可，远期疗效欠佳，疗程12月两组肺活量均低于治疗前水平，但对照组下降更明显，说明随访12月时安体舒通联合强的松疗效优于单用强的松。本组肺部HRCT数据还提示安体舒通能在一定程度上减慢IPF患者肺纤维化病变加重的速度，进而延缓肺活量的下降。而且这种作用要在3月后才能看出，说明安体舒通抗肺纤维化需要至少3月的疗程。安体舒通抑制IPF患者肺纤维化的机制还不明了。但动物实验显示安体舒通通过拮抗醛固酮受体，使醛固酮作用发挥减弱，减少醛固酮对转化生长因子β1的刺激，进而使转化生长因子β1介导的细胞外基质沉积减少，肺纤维化程度减轻[6-7]。

　　文献报道小剂量安体舒通可引起组织醛固酮效应下降，即间质胶原沉积下降[8]，本组应用每日20 mg的剂量也达到了轻微的抗肺纤维化作用。是否有更恰当的剂量，我们将增加不同的亚剂量组进一步研究。

　　特发性肺纤维化的糖皮质激素治疗仍然是基本用药，但其长疗程容易出现不良反应，尤其对高龄患者更易发生类固醇糖尿病、骨质疏松、血压升高和电解质紊乱。本资料对照组单用强的松后随访12月，10%～20%的患者出现了低血钾和高血压的情况。安体舒通具有保钾和排钠的作用，所以本组联合安体舒通和强的松者没有出现低血钾和高血压的情况。提示联合强的松和安体舒通不仅提高疗效，而且能对抗强的松的低血钾和高血压反应。

　　【参考文献】

　　[1]赵 力,赵鸣武,方秋红,等.安体舒通减轻博莱霉素A5引起的大鼠肺纤维化[J].中华结核和呼吸杂志,1998,21(5):300-302.

　　[2]中华医学会呼吸病学分会.特发性肺(间质)纤维化诊断和治疗指南(草案)[J].中华结核和呼吸杂志,2002,25(7):387-389.

　　[3]张景鸿,刘为舜,刘先军,等.BiPAP无创机械通气在慢性肺间质纤维化中的应用[J].郧阳医学院学报,2006,25(6):357-358.

　　[4]李振华.特发性肺纤维化的治疗[J].中华结核和呼吸杂志,2007,30(4):250-252.

　　[5]Matej R, Housa D, Poucková P, et al.Radiation-induced production of PAR-1 and TGF-beta 1 mRNA in lung of C57Bl6 and C3H murine strains and influence of pharmacoprophylaxis by ACE inhibitors[J].Pathol Res Pract,2007,203(2):107-114.

　　[6]蔡志刚,石玉珍,张贺芳,等.醛固酮拮抗剂减轻大鼠肺纤维化的机制探讨[J].国际呼吸杂志,2006,26(7):490-492.

　　[7]张景鸿,涂明利,雷怀定,等.N-乙酰半胱氨酸和川芎嗪对博莱霉素诱导的肺纤维化和TGF-β的影响[J].郧阳医学院学报,2006,25(5):264-267.

　　[8]任艺虹,刘英琪,李天德.ACEI联合小剂量安体舒通对左室重构和胶原更新的影响[J].军医进修学院学报,2004,25(3):164-166