噻托溴胺粉雾剂对稳定期慢性阻塞性肺病患者运动耐力的影响

　　作者：谷伟 孙丽华 作者单位：南京医科大学附属南京第一医院 呼吸内科，江苏 南京 210006

　　【摘要】 目的：评价噻托溴胺对稳定期慢性阻塞性肺病(COPD)患者运动耐力的影响，探讨其可能的机制。方法:将60例稳定期COPD患者随机分成试验组(A组),噻托溴胺粉雾剂吸入;对照组(B组),空白安慰剂吸入。于研究第1、43、85天检查呼吸困难的评分、6 min行走距离(6MWD)、1 s用力呼气量(FEV1)占预计值的比值(FEV1%)和深吸气量(IC)等指标。结果：试验组用药后6、12周呼吸困难评分的下降值较对照组比较有显著差异(z=4.433、4.026,均为P<0.001);6MWD试验组用药后6、12周较对照组有显著提高(t=3.004、4.594,均P<0.01);试验组用药后FEV1%和FEV1/用力呼气量(FVC)虽有所改善，但和对照组比较均无显著差异(均P>0.05)，其中FEV1%的改善要好于FEV1/FVC改善，但是亦无统计学差异;试验组用药后6、12周IC较对照组比较有显著增大(t=3.204、3.109,均P<0.01)。结论：噻托溴胺作为一种新型长效抗胆碱类药物，通过增加IC，减少肺的残气容量，临床上可以明显提高COPD患者的运动耐力，改善患者的生活质量。

　　【关键词】 噻托溴胺 肺疾病 慢性阻塞性 运动耐力

　　噻托溴胺(tiotropium bromide)是德国Boehringer Ingelheim公司首先发现并进行开发的一种新型长效抗胆碱药。该药从M1、M3受体解离的速度比从M2受体解离速度分别慢3.5和8倍，特别是从M3受体解离的时间达到34.7 h[1]，因此噻托溴胺在慢性阻塞性肺病(COPD)患者中每天给药1次就可持续作用24 h，比目前临床广泛使用的抗胆碱药溴化异丙托品的疗效显著。本研究以噻托溴胺粉雾剂吸入治疗COPD稳定期的患者，通过观察患者呼吸困难的评分、6 min行走距离(6MWD)、1 s用力呼气量(FEV1)占预计值的比值(FEV1%)和深吸气量(IC)等指标，探讨噻托溴胺对稳定期COPD患者运动耐力的影响。

　　1 资料与方法

　　1.1 研究设计

　　本研究为随机、双盲、安慰剂平行对照研究，获国家食品药品监督管理局临床批件(2003L02168)，经南京医科大学第一附属医院伦理委员会批准认定，所有患者签署知情同意书自愿参加。

　　1.2 患者入选与排除标准

　　入选标准：选择60例稳定期Ⅰ、Ⅱ级COPD患者，年龄18 70岁，男女不限，诊断标准符合文献[2]。排除标准：患有严重心、肝、肾、造血系统、神经系统疾病和青光眼者;试验前两周有全身感染者;对噻托溴胺、阿托品类药物过敏者;孕妇、哺乳期者等。退出标准：试验期间合用除喘康速以外的其它平喘药物者;并发其它急性疾病合并使用其它药物可能干扰试验药物者;病人依从性差，未按时或按方案用药者，未按要求完成检查项目者。

　　1.3 研究分组

　　由SAS软件模拟产生随机数字表，由与本次临床试验无关人员完成药品编盲及应急信件的准备，经随机编盲后的药品编号即为随机号。

　　试验组(A组)：噻托溴胺粉雾剂，规格为18 μg·粒-1，批号20030821，由江苏正大天晴药业股份有限公司提供。入组30例，无脱落。

　　对照组(B组)：空白安慰剂，由江苏正大天晴药业股份有限公司提供。入组30例，退出3例。

　　1.4 试验方法

　　试验前1周为洗脱期，使用安慰剂。试验用药疗程12周，应用研究用药，每日1粒放入特殊装置刺破后吸入，连续两次。试验期间，依据病情需要可酌情使用Ⅰ、Ⅱ代头孢菌素、喹诺酮类抗菌药物及喘康速，并记录药物名称、剂量及疗程。

　　1.5 观察指标

　　1.5.1 呼吸困难评分 0分：无呼吸困难或气短;1分：轻度呼吸困难，轻度体力劳动时感到呼吸困难和气短;2分：中度呼吸困难，一般活动时感到呼吸困难和气短;3分：重度呼吸困难，安静时感到呼吸困难。患者于用药第1、43、85天(前后相差不超过2 d)进行呼吸困难评分。

　　1.5.2 6 min行走 患者于用药第1、43、85天(前后相差不超过2 d)检查患者6MWD。

　　1.5.3 肺功能指标 患者于用药第1、43、85天(前后相差不超过2 d)检查FEV1/用力呼气量(FVC)、FEV1%和IC。测定需重复两次，取其高值，两次检查差值需小于5%。肺功能检查在复诊日上午用药前进行，3次肺功能检查在不同日的相同时间段(2 h)内进行。

　　1.6 统计学处理

　　采用SAS 6.12统计分析软件进行计算，数据均以x-±s表示，计量指标的组间比较用t检验，统计量为t，或用WILCOXON秩和检验，统计量为z。

　　2 结 果

　　2.1 患者的一般情况

　　共纳入患者60例(两组各30例，试验过程中B组有3例因患者自觉疗效不好而退出)，两组患者的基础情况除吸烟史有显著差异(P<0.05)外，其它情况匹配良好。见表1。表1 入选患者的基础情况

　　2.2 患者的症状、体征比较

　　用药前患者的症状、体征总积分比较无显著差异(z=0.531 1,P=0.597 3);用药6、12周后，A组症状、体征总积分的下降值较B组有显著差异(t=2.688 8、t=2.900 6,均P<0.01)。试验期间两组患者合并用喘康速的剂量经统计学处理无显著性差异(P=0.478)。

　　2.3 患者用药后呼吸困难评分比较

　　用药6、12周后，A组呼吸困难评分的下降值(用药前-用药后)较B组有显著差异(z=4.433、z=4.026,均P<0.001)。见表2。

　　2.4 患者6MWD的改变

　　用药后6、12周6MWD试验组较对照组有显著提高(t=3.004、t=4.594,均P<0.01)。见表3。表2 两组患者呼吸困难评分下降值的比较(x-±s)

　　组别n呼吸困难评分下降值用药第6周用药第12周A组 300.61±0.600.69±0.69B组 270.14±0.720.26±0.77z值4.4334.026P值0.000 00.000 1 表3 两组患者用药前后6MWD的比较

　　2.5 患者肺功能的改变

　　用药第6周，A组FEV1/FVC、FEV1%和B组比较均有增大,其中FEV1%的增大比较明显,但是两组比较均无显著差异(t分别为0.370、1.761,P分别为0.713、0.083);第12周时情况类似(t分别为0.668、1.387,P分别为0.507、0.171)。A组用药后6、12周IC较B组比较有显著增大(t分别为3.204、3.109,P分别为0.002、0.003)。见表4。

　　3 讨 论

　　传统认为COPD是不完全可逆、呈进行性加重的气流受限性疾病，结果导致FEV1%呈进行性下降。同时，没有药物能够显示可以逆转FEV1%的下降[3]。

　　目前认为，抗胆碱药可作为COPD的一线药物。COPD气流受限的原因之一是胆碱能神经张力增高，降低胆碱能神经张力可使狭窄的气道得到舒张，长期使用可使基线肺功能得到稳定改善[4]。虽然目前尚未证明噻托溴胺能改变COPD的病程，但是有文献证实，长期使用噻托溴胺后COPD病情加剧的次数与使用β2受体激动剂的频度均减少[5]。临床常见到FEV1%仅有轻微变化，而患者的运动耐力及自我感觉均有显著改善[6]。表4 两组患者用药后肺功能改变的比较

　　本组研究和上述研究有同样的发现，使用噻托溴胺6和12周后FEV1%虽较用药前有所改善，但和B组比较并无显著差异;而A组FEV1/FVC和B组比较，变化更小。提示FEV1%的增加应该归功于FVC的改善，而FVC的改善间接说明肺的残气容量减少。本组研究A组在用噻托溴胺6和12周后，患者呼吸困难评分下降值较对照组有显著降低。患者的症状、体征总积分的改善较对照组亦有显著差异。提示噻托溴胺可以改善患者的临床症状，其原因之一可能和噻托溴胺持续的气道舒张，导致肺的残气容量减少有关。

　　6MWD是检测COPD患者肺功能容量的有用指标，可以综合性地评价COPD患者的功能状态，能直接反映患者的运动耐力，作为一个独立参数可预测COPD患者的生存期[7]。本组研究证实，噻托溴胺可以提高COPD患者的6MWD，改善患者的运动耐力，提高患者的生活质量。

　　2004年ATS年会上，ATS与欧洲呼吸病学会(ERS)共同制定的COPD诊断治疗新指南中，认为COPD是一种可防可治疗的疾病，强调FEV1%并不能完全反映COPD的复杂病程[8]。 FEV1/FVC也常被用作观测气流受限性疾病患者长期疗效的指标,但因COPD患者的用力呼气常可持续20 s甚至更长,从而造成误差。气体陷闭是COPD重要的临床特征，患者的运动耐力下降，即是由于气体陷闭导致肺过度充气，患者活动时肺可获得的最大潮气量显著减少所致。反映气体陷闭的指标IC检测相对比较容易,IC和患者运动时可获得的最大潮气量以及患者运动时可耐受最大氧耗量呈显著正相关[9]。相比FEV1%，IC能更精确地反映患者的生活质量。本研究中A组患者IC和B组比较有显著增大。结果提示，使用噻托溴胺后患者运动耐力的提高和IC的增加直接相关。

　　本研究表明，噻托溴胺作为一种新型长效抗胆碱类药物，通过增加IC减少肺的残气容量，临床上可以明显提高COPD患者的运动耐力，改善患者的生活质量。

　　【参考文献】

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　　[7]PINTOPLATA V M,COTE C,CABRAL H,et al.The 6min walk distance: change over time and value as a predictor of survival in severe COPD[J].Eur Respir J,2004,23:2833.

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　　[9]O’DONNELL D E,Fl GE T,GERKEN F,et al.Effects of tiotropium on lung hyperinflation,dyspnoea and exercise tolerance in COPD[J].Eur Respir J,2004,23:832840.