压力控制通气方式的肺复张手法减轻家兔重复去复张相关肺损伤

作者：吴彬　,邱海波　,王兵,陈辉民    作者单位：1.厦门市第三医院ICU，福建 厦门 361100;2.东南大学附属中大医院ICU，江苏 南京 210009

【摘要】  目的：研究应用压力控制通气(pressure control ventilation, PCV)方式的肺复张手法(recruitment maneuvers, RM)对家兔重复去复张相关肺损伤的影响。方法：生理盐水肺泡灌洗法复制急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome, ARDS)家兔模型，分为3组。分别为：(1)肺保护性通气组(LP组)：潮气量(tidal volume, Vt) 6 mL/kg，呼气末正压(positive end  expiratory pressure, PEEP) 根据静态压力容积曲线低位转折点水平(lower inflection point in static pressurevolume curve, LIP)设定;(2)去复张组(DR组)：通气条件同LP组，在3 h机械通气期间每10 min将呼吸机管路脱开1 min实施去复张;(3)去复张+压力控制组(PCV组)：去复张后用PCV法给予RM，具体方法为：将呼吸机模式调整为压力控制通气，吸气压力设定为30 cmH20、PEEP水平设定为LIP水平、I ∶E=1∶2，维持90 s。机械通气期间监测动脉血气分析及呼吸力学，机械通气3 h处死动物，测定肺湿/干重比(W/D)及肺组织病理损伤评分。结果:去复张后1，2和3 h时，DR组动脉氧分压(PaO2)均显著低于同时间点的LP与PCV组(P均<0.05)，在LP与PCV 两组间同时间点PaO2比较无显著性差异(P均﹥0.05);DR组静态肺顺应性(Cst)与气道平台压力(Pplat)与同时间点LP、SI与PCV组比较差异不显著(P均﹥0.05);DR组肺W/D与LP与PCV组比较也无显著性差异(P﹥0.05);机械通气3 h时DR组肺组织病理损伤评分为(10.9±0.8)，显著高于LP与PCV组(P均<0.05)，LP与PCV组间比较无显著性差异(P均﹥0.05)。结论:重复去复张明显恶化氧合，加重ARDS肺组织损伤，PCV方式的 RM可以改善氧合，减轻组织损伤。

【关键词】  呼吸窘迫综合征;肺保护性通气;人工呼吸;肺不张;肺复张手法;兔

　　Influence of recruitment maneuvers with pressure control ventilation on repeated derecruitment associated lung injury in rabbitsWU Bin1，QIU Haibo2, WANG Bing1, CHEN Huimin1　(1. Department of ICU, The Third Hospital of Xiamen Xiamen 361100; 2. Department of ICU, Zhongda Affiliated Hospital of Southeast University Nanjing 210009, China)[ABSTRACT] Objective:To evaluate the influence of recruitment maneuvers(RM) with pressure control ventilation (PCV) on repeated derecruitment associated lung injury in rabbits. Methods: The rabbit models of acute respiratory distress syndrome (ARDS) were duplicated using saline alveolilavaged, and the rabbits were divided into three groups: (1) LP group: tidal volume (tidal volume, Vt) 6 mL / kg, PEEP (positive end  expiratory pressure, PEEP) was set based on low turning point in the level (lower inflection point in static pressurevolume curve, LIP) of static pressure  volume curve; (2) DR group: the ventilation condition was the same as LP group, derecruitment was repeatedly induced by intentional disconnection of the ventilatory circuit for 1 min every 10 min for 3 h; (3) PCV group: using PCV for RM after derecruitment, setting the mode of ventilator as PCV, inspiratory pressure set to 30 cmH2O, PEEP levels set to LIP level, I∶E = 1∶2, time of maintenance 90 s. Arterial blood gas parameters and respiratory mechanics were monitored during mechanical ventilation; the rabbits were sacrificed 3h after mechanical ventilation to determine the lung wet/dry weight ratio (W/D) and underwent pathological score of lung tissue injury. Results: PaO2 in group DR was significant lower than that in group LP and PCV at the same time (P all <0.05) 1,2 and 3 h after derecruitmen; PaO2 showed no significant differences between LP and PCV at the same time (P all> 0.05); static lung compliance (Cst) and airway platform pressure (Pplat) between group DR and group LP and PCV at the same time had no significant differences(P all> 0.05 ); lung W/D between DR group and LP group and PCV group showed no significant differences (P > 0.05); pathological injury score of lung tissue 3 h after mechanical ventilation in group DR was (10.9 ± 0.8), which was significant higher than that in group LP and group PCV (P all <0.05), There was no significant difference between group LP and group PCV(P all> 0.05). Conclusion: Repeated derecruitment deteriorates oxygenation markedly and aggravates lung tissue injury of ARDS; recruitment maneuvers with PCV may reduce derecruitment associated lung injury.

　　[KEY WORDS]Respiratory distress syndrome;Artificial respiration ; Atelectasis; Lung recruitment maneuver; Rabbit

　　肺保护性通气策略是目前急性呼吸窘迫综合征(ARDS)重要的机械通气策略，足够的PEEP是维持肺泡开放的关键。初步研究表明，持续一段时间的PEEP撤除可以恶化氧合，加重肺损伤[1]。但类似临床上短暂、反复的PEEP撤除对肺损伤的影响尚不十分清楚。本研究利用盐水灌肺的ARDS家兔模型，通过反复、短暂撤除PEEP来模拟临床上的肺泡重复去复张，观察重复去复张对肺损伤的影响，同时探讨一种新的肺复张手法(recruitment maneuvers, RM)PCV RM 是否能减轻重复去复张相关肺损伤，为进一步减少肺保护性通气时的VILI提供依据。

　　1 材料与方法

　　1.1 动物分组及模型建立

　　1. 1. 1 实验动物分组 健康新西兰家兔(江苏省农科院畜牧兽医研究所实验动物室提供)18只，体重2.0～3.0 kg，按随机数字表分组法共分3组，(1)肺保护性通气组(LP组)：Vt 为6 mL/kg，PEEP 根据静态肺顺应性曲线低位转折点压力(LIP)机械通气3 h，不去复张;(2)去复张组(DR组)：机械通气条件同LP组，但在每小时的0，10，20，30及40 min时将气管导管与呼吸机脱开1 min以诱发肺泡去复张;(3)去复张+压力控制组(PCV组)：去复张后用PCV法给予RM 。

　　RM实施方法，PCV法：将呼吸机模式调整为压力控制通气，吸气压力设定为30 cmH2O (1 cm H2O=0.098 kPa)、PEEP水平设定为LIP水平、I∶E=1∶2，维持90 s，结束后转回原通气模式[2]。

　　1.1.2 动物模型建立 家兔称重后，经耳缘静脉静注1%戊巴比妥钠(20～30 mg/kg)麻醉，然后气管切开，插入内径为3.5～4.5 mm的气管插管，接PB840呼吸机 (PB公司，美国)进行机械通气，通气方式为定容通气。潮气量(Vt) 10 mL/kg，调整吸气流速使吸呼比达1∶2，呼吸频率(RR) 30 min1，吸入氧浓度(fraction of inspiratory oxygen, FiO2)为100%，呼气末正压(PEEP) 0 cmH2O。颈内静脉置入深静脉导管，持续给药(麻醉及肌松剂)。股动脉置管。经气管插管向肺内灌入37 ℃无菌生理盐水(25 mL/kg)，约1 min后吸出，间隔10 min后重复灌洗，共3～7次。当氧合指数(PaO2/FiO2) < 60 mmHg (1 mmHg = 0.133 kPa)，动态顺应性(Cdyn)下降>50%，并能保持1 h以上时，则为模型建立成功[3]。

　　实验过程中，持续静脉泵入1%戊巴比妥钠5 mg/kg·h1维持麻醉，氯化琥珀胆碱2 mg/kg·h1维持肌松。实验过程中输液速度维持在 4 ～6 mL/kg·h1 。

　　1.2 实验观察

　　海南医学院学报 Vol.15 No.9 Sep.2009 LP、DR、PCV组去复张3 h后处死动物，均在基础状态、模型制备成功、去复张之前、去复张后1，2和3 h测定血气、呼吸力学及血流动力学。处死动物后留左肺上叶测肺湿/干重比(W/D)、右肺行组织病理学检查。

　　1.3 观察及检测指标

　　1.3.1 血流动力学、呼吸力学及气体交换监测 经心电监护仪监测心率(HR)，经右颈内静脉导管监测中心静脉压(CVP)，经右股动脉监测平均动脉压。由PB840呼吸机监测气道峰值压力(PIP)、气道平台压力(Pplat)、平均气道压(Pm)和肺静态顺应性(Cst)。经右股动脉置管抽取动脉血，血气分析仪测定动脉血pH、氧分压(PaO2)、二氧化碳(PaCO2)和氧饱和度(SaO2)。

　　1.3.2 测定LIP 呼吸机低流速法测定LIP。应用呼吸功能监护仪(Ventrak1550，美国Novamatrix 公司) ，以低速流法记录静态肺顺应性曲线，并应用APlus 分析软件(Novamatrix 公司提供) 和双向直线回归法计算出曲线的LIP[3] 。

　　1.3.3 肺水含量测定 湿/干重法测定肺水含量。取家兔左上肺，迅速用吸水纸吸干肺表面水分和血液，电子天平称重。置于80 ℃烘箱内烘干48 h至恒重，称重并计算肺组织W/D比值。

　　1.3.4 肺组织病理观察及肺损伤评分 Smith评分法评定肺组织病理损伤。取右下肺组织0.5 cm×0.5 cm，10%甲醛固定，常规石蜡包埋切片，HE染色，专人阅片，采用Smith[4]的评分方法对肺水肿、肺泡及间质炎症、肺泡及间质出血、肺不张和透明膜形成，分别进行0～4分半定量分析：无损伤=0分，病变范围<25%=1分，病变范围占25%～50%=2分，病变范围占50%～75%=3分，病变满视野=4分，总肺损伤评分为上述各项之和。每只动物观察10个高倍视野(400倍)，取其平均值。

　　1.4 统计学处理

　　数据以均值(±s)表示，统计学处理采用SPSS 11.5软件进行单因素方差分析，多个样本均数的两两比较采用q检验。P﹤0.05为差异有统计学意义。

　　2 结果

　　2.1 一般情况

　　DR、LP与PCV组动物经生理盐水肺泡灌洗后(PaO2/FiO2) 均<60 mmHg，动态顺应性(Cdyn)下降>50%，达到重度ARDS标准。3组动物基础状态的血气、呼吸力学和血流动力学均无显著性差异(表1)。

　　2.2 气体交换的变化

　　DR、LP与PCV组去复张后1，2和3 h时，DR组PaO2显著低于LP与PCV组(P<0.05)，在LP与PCV两组间PaO2无显著性差异(P﹥0.05) (表2)。PaCO2和动脉pH值在DR、LP与PCV 组3 h的研究期间均无显著性差异(P﹥0.05)。表1 基础状态的动脉血气、呼吸力学及血流动力学(±s， n=6)　表2 RM对去复张ARDS家兔PaO2的影响注：与同时间点DR组PaO2比较*P<0.05。

　　2.3 肺呼吸力学的变化

　　DR、LP与PCV组在ARDS模型制备成功后，Cst均明显降低，Pplat明显升高(P<0.05)。静态PV曲线描记后发现LIP水平较高，在(15±2)cmH2O，接受肺保护性通气后Cst变化不明显(P﹥0.05)，而Pplat再次升高(P<0.05)。反复去复张后DR组Cst有下降趋势而Pplat逐渐升高，但与同一时间点LP与PCV两组比较无统计学差异(P﹥0.05)(表3)。表3 RM对去复张ARDS家兔Cst及Pplat的影响(±注：与基础状态比较，*P<0.05，与ARDS模型制备成功时比较，△P<0.05。

　　2.4 血流动力学的变化

　　HR、MAP及CVP在DR、LP与PCV 组3 h的研究期间均无显著性差异(P﹥0.05)。

　　2.5 肺组织病理损伤评分的变化

　　DR组肺病理损伤评分为(10.9±0.8)，显著高于LP组的(6.1±1.2)与PCV组的(6.3±1.7)(P<0.05)。而LP与PCV组两组间比较差异不显著(P﹥0.05)(图1)。

　　2.6 肺组织湿重/干重 (W/D) 比值的变化

　　肺组织DR组W/D比值为(7.4±0.7)，与LP组(7.3±1.0)和PCV组(7.1±0.7)比较无显著性差异(P﹥0.05) (图2)。

　　图2 RM对ARDS家兔去复张后W/D的影响

　　2.7 肺组织病理改变注：肺泡隔增宽，间质血管充血，肺泡腔及间质大量炎细胞浸润，肺泡上皮细胞部分坏死脱落，局限性肺不张。

　　图4 DR组家兔肺组织病理改变 (HE×100)

　　注：肺泡隔部分区域增宽，部分肺泡隔断裂，肺间质及肺泡腔内见较多中性粒细胞浸润。

　　图5 PCV组家兔肺组织病理改变 (HE×100)

　　3 讨论

　　为了减少呼吸机相关性肺损伤，肺保护性通气策略已被推荐应用于ARDS患者[5]。 随着高水平PEEP应用的增多，越来越多的患者暴露于可能对其有害的突然去复张的风险之中。本研究通过模拟类似临床上反复、短暂撤除PEEP的操作在盐水灌洗的ARDS家兔模型上观察了重复去复张的作用，主要的发现是：(1)重复去复张引起了动脉氧合的进行性下降;(2)重复去复张明显增加了肺组织病理损伤评分;(3)重复去复张相关的氧合降低以及肺组织病理损伤的加重均可通过RM的应用而改善。

　　改善低氧血症，保证机体氧供是机械通气治疗ARDS的目的之一。本研究表明，随着重复去复张的不断进行DR组氧合进行性下降，氧合恶化。而PCV组尽管同样进行了频繁的去复张，由于每一次去复张后都应用了RM，氧合下降并不明显，与根本就不进行去复张的LP组比较无统计学意义上的差别。提示重复去复张加重了肺组织塌陷，恶化氧合，而RM通过维持一定的气道压力，持续一定时间使时间常数不同的肺泡开放，塌陷肺泡复张[6]，阻止去复张造成的氧合恶化，改善机体氧供。应用PCV进行RM是一种新的RM，文献报道由于其具有类似雪崩样开放肺泡的作用和较频繁的减速气流冲击，其开放肺泡的效果较好，改善氧合的作用更好[2]，与文献报道类似，本研究的结果表明，PCV RM 开放肺泡的作用十分明显。

　　虽然在呼吸力学上并未观察到DR组与LP和PCV组之间的统计学意义上的差别，但必须注意到在DR组随着去复张的不断进行，Cst有进行性下降的趋势，而Pplat有进行性升高的趋势，推测不断地去复张加重肺组织塌陷，肺顺应性逐渐降低。而LP与PCV组并未观察到这种趋势，提示在每一次去复张后应用PCV方式的RM逆转了PEEP撤除造成的肺组织塌陷，避免了肺呼吸力学的恶化。可能在延长实验时间，增加去复张次数或增加实验动物的数量后这种差异会变得更为明显。

　　重复去复张还明显加重了肺组织损伤，表现为大量中性粒细胞在肺组织中的浸润，肺不张和肺水肿程度加重，肺泡和间质出血增加。与我们的研究一致，在一个类似的表面活性物质缺乏的模型中，Nilsson[7] 发现了与周期性容积变化相关的细支气管上皮坏死和脱落，此外，在离体非灌注的盐水灌洗造成的大鼠肺损伤模型中，接受低PEEP机械通气大鼠较接受高PEEP通气者出现更多的组织病理损伤[8] 。这些发现提示重复去复张相关肺损伤可能与高PEEP去除后，肺组织萎陷，终末气道重复开放与关闭有关。肺泡和终末气道的周期性开闭可在塌陷肺泡与开放肺泡之间产生剪切力，而30多年前，理论计算就证实在肺泡开放压力为30 cmH2O时，关闭肺泡与开放肺泡之间所产生的剪切力与140 cm H2O压力所产生的机械牵张相当[9] 。对肺血管的牵张过度导致肺毛细血管内皮屏障损伤和炎症细胞激活[10]，增加肺组织中炎细胞浸润;对肺泡2型上皮细胞的过度牵张可导致其对肺泡液体的清除减少[11] ，表面活性物质分泌减少，加重肺不张和肺水肿。

　　在应用肺复张手法后，重复去复张加重的肺组织病理损伤明显减轻。其机制可能与RM复张PEEP丢失后塌陷的肺组织，维持呼气末容积，减少终末气道重复开放与关闭产生的剪切力有关，提示为减轻重复去复张造成的肺损伤，应尽可能减少呼吸机的脱接，当确实需要脱开呼吸机时，有必要在每一次脱开呼吸机造成PEEP丢失后都应用1次RM。

　　然而，不同的ARDS模型对PEEP或RM的反应是不同的[12，13]，本实验应用的是表面活性物质耗尽的肺灌洗模型，这种动物模型的急性肺损伤是通过重复的支气管肺泡盐水灌洗来诱导的，对PEEP或RM较其他的ARDS模型更容易产生反应;此外，实验中使用了相对频繁的去复张，每小时5次，在3 h的研究期间共进行了15次去复张。而这在临床上是不太可能的。另外，由于终末肺单位机械力学上的时间依赖性，在本研究中应用的频繁的脱连接造成RM短期内反复叠加，使得在复张组脱接呼吸机间期RM稳定终末肺单位的作用更为有效。综上所述，在本实验模型上观察到的去复张相关性肺损伤以及RM对这种肺损伤的有效性可能并不能直接应用于其他的ARDS模型或ARDS患者。在将这一结论应用于临床之前，仍然需要更多的研究，包括不同的动物(尤其是大动物，因为它们更接近人)、不同的去复张策略以及不同的ARDS模型。

　　总之，重复去复张可以恶化氧合，加重原有的肺损伤;而肺复张手法明显改善氧合，减轻重复去复张相关的肺损伤。

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