慢性阻塞性肺疾病营养不良的发生机制及其对机体的影响

作者：耿翠萍，郭式敦，于晓敏    作者单位：1. 泰山医学院，山东 泰安 271000； 2.泰山医学院附属聊城医院呼吸内科，山东 聊城 252000

【关键词】  慢性阻塞性肺疾病；营养不良；甲状腺素；瘦素；肺功能

 慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)是呼吸系统的常见病和多发病，且随着人口的老龄化，发病率有逐年增加的趋势。2006年5月公布的《中国慢性病报告》指出：2000年因COPD死亡的人数达到128万。最新的《国家卫生统计年鉴》也显示：2005年呼吸系统(主要是COPD)在城市居民主要疾病死亡构成中占12.6%，排第四位；在农村居民主要疾病死因构成中占23.5%，排第一位。COPD患者常合并营养不良，营养不良的发病率为24%～60%，特别是住院患者的发病率高达50%以上。营养不良是COPD患者预后不良的独立危险因素［1,2］，因为营养不良常使呼吸肌结构和功能受损，呼吸肌储备能力及耐力下降，易疲劳，导致通气功能降低，还可损害患者肺及全身免疫防御功能，诱发肺部感染，加重呼吸衰竭，成为COPD呼吸衰竭患者死亡的重要原因。大量研究表明COPD患者的营养不良与其免疫功能及肺通气功能密切相关。但COPD合并营养不良的机制较为复杂，至今尚未完全阐明。本综述当在讨论COPD患者营养不良发生的相关因素及其对肌体的影响。

   1  COPD营养不良的相关因素

    1.1  缺氧

    COPD是一种具有气流受限特征的疾病，随着COPD的进展，外周气道阻塞、肺实质破坏及肺血管异常等减少了肺气体交换容量，产生低氧血症，引起器官、组织缺氧，导致细胞因子释放，尤以TNFα和TNFR增高更为明显［3］。Pitsiou［4］发现COPD肺气肿患者较支气管炎患者更多表现出营养不良，可能是由于肺气肿患者组织缺氧严重，促进细胞因子活性增加的结果。Sridhar［5］也提出一假说，认为肺气肿患者营养不良是慢性进行性组织缺氧的一种细胞因子介导的标志。COPD营养不良患者对营养支持无反应也同样可以这样解释：无论提供的营养物质如何丰富，作为能量产生过程的必要成分———组织供氧的不足将导致营养成分使用不理想。因而如果这种缺氧状况仍然存在，则单纯提高患者营养状况的方法是无法影响预后的。因此，积极改善缺氧在营养不良的COPD患者的治疗中是很有意义的。

    1.2  胃肠道消化吸收功能障碍

    COPD患者由于肺气肿肺过度充气，使膈肌下降，导致胃容量下降；长期慢性缺氧、高碳酸血症和心功能不全会出现胃肠道淤血；另外，长期使用抗生素会造成胃黏膜屏障损伤和肠道菌群失调、移位，以上因素均可造成胃肠道消化吸收功能障碍。

    1.3  营养物质摄入不足

    COPD患者进餐时，血氧饱和度下降10%，可引起气促、厌食；肺心病、缺氧和高碳酸血症等致胃肠道淤血以及抗生素、茶碱等药物对胃黏膜刺激，疾病引起的郁闷等原因，使得患者的食欲和消化功能往往下降，饮食摄入常相对或绝对不足以满足能量消耗，导致营养素负平衡，可发生营养不良。

    1.4  机体能量消耗增加

    一个人日总能量消耗在空腹时为静息能量消耗与活动代谢消耗之和，如为非空腹状态还应加上营养素摄入时特种动力作用的能量消耗。

    1.4.1  静息能量消耗(REE)

    Baarends［6］等发现COPD患者的日总能量消耗比正常人明显增高，而两者的静息能量无明显差异。Schols［7］通过对80例COPD患者进行能量代谢研究，发现体重下降组(n=39)REE的绝对值为1.492 kcal/24 h，而体重正常组为(n=41)1.494kcal/24 h，两者比较也无明显差别，但当他将REE与患者的体重(wt)进行校正后(即REE/wt)，两者却有显著差异，前者明显大于后者(P<0.01)。这种差异可能是由于COPD患者气道阻力增加，胸腔有效顺应性减低，并且由于肺脏过度充气，使膈肌收缩效率降低，呼吸负荷加重，呼吸效率减低使呼吸功增加造成的，因而患者的REE消耗增加。近年来，许多文献报道了COPD患者的REE增高，但是其机制并不是单一的，主要有：①平喘药物：异丙托溴铵可使REE消耗增加15%；②类固醇皮质激素可增加分解代谢，提高基础代谢率；③吸烟也可能通过刺激交感神经兴奋使其基础代谢率增加；④另外，还有作者发现，患者REE的增加还与其血中的炎症介质、C反应蛋白的浓度及一些细胞因子，如肿瘤坏死因子、白细胞介素1、白细胞介素6、瘦素等有关。

    1.4.2  食物摄入时特种动力作用的能量消耗(DIT)

    营养不良的COPD患者摄入食物，其特种动力作用的能量消耗比正常对照组和没有COPD的营养不良者是否增高尚有争议，因为消化和吸收食物所消耗能量的大小与许多因素有关，包括年龄、性别以及食物的种类，不同作者的研究对象很难完全保持一致，由于营养素摄入时特种动力作用的能量消耗只占COPD患者非静息能量消耗的11%～18%，所以，Dore［9］等认为：即使COPD的DIT有所增加，这种细小的差别对COPD并发营养不良的作用也是有限的。

    1.4.3  日总能量消耗(TDE)

    Baarends［8］对COPD和正常人的日总能量消耗进行了对比研究，也发现COPD的TDE比正常人明显增高，而两者的REE无明显差异，提示COPD日总能量消耗的增多。

    1.5  肌体分解代谢增加

    由于感染时细菌毒素、炎症介质、缺氧、恐惧等因素引起机体内分泌紊乱，使之处于应激的高分解状态，能量消耗和尿素氮排出量显著增加。COPD患者的大量排氮也是导致其营养不良的一个因素。

    1.6  细胞因子与COPD营养不良

    1.6.1  肿瘤坏死因子(TNFα)

    机体在缺氧时可合成和分泌TNFα，诱导膜TNFα脱落，水解而形成可溶性TNF受体(STNFR) , STNFα对TNFα的功能起着重要的调节作用，TNFα的多种生物学作用的实现必须通过其受体的介导。TNFα、膜TNFR及STNFR 组成TNFα系统。TNFα又称为“恶病质素”，是最早证实与恶病质有关的因子，实验动物注射TNFα可诱导恶病质的发生。TNFα系统参与了机体代谢变化，TNFα抑制脂蛋白脂酶活性，刺激脂解，激活蛋白降解，大鼠应用TNFα后体重尚未出现改变之前，骨骼肌蛋白降解即增加。TNFα参与一些慢性消耗性疾病的代谢紊乱过程，如肿瘤、COPD、充血性心力衰竭、艾滋病等。TNFα还可引起厌食、产热增加等代谢过程。研究发现：在稳定期COPD患者静息能量消耗增加，与血浆TNFα含量呈正相关。Schols［9］也认为TNFα与COPD患者的高代谢有关，提示TNFα可能是通过增加能量消耗导致COPD患者营养不良的。

    1.6.2  白介素细胞6

    IL6是一种生物活性较广泛的细胞因子，由T淋巴细胞、单核巨噬细胞、内皮细胞和神经角质细胞产生。IL6作为炎症细胞分化的主要调节因子，可以促进激活的巨噬细胞分化，还可以上调黏附分子和其他因子的表达，从而加强炎症反应。炎症反应是导致COPD患者营养不良的重要原因之一，其影响机制如下：（1）炎症反应引起的食欲不佳，使机体处于半饥饿状态，使肌肉组织丢失；（2）炎症反应引起机体活动减少进而导致肌肉组织丢失；（3）炎症状态下机体蛋白质合成减少尤其是骨骼肌；（4）同时机体蛋白分解增强，这些过程均有IL1、IL6、TNFα等炎症因子的参与。

    1.6.3  瘦素

    瘦素是OB基因的翻译产物，由167个氨基酸组成，瘦素是肥胖相关基因的表达产物，它可促进脂肪及糖的代谢，使产热增加，同时它将体内的脂肪储存含量告知大脑，通过这一方式来控制食物的摄入和增加能量的消耗。COPD病人随着病情的进展，营养状况发生变化，25%～65%的病人出现营养不良。COPD患者营养状况的改变除了与病情有关外，尚受体内多种因素的影响，其中瘦素可能起到不可低估的作用，有研究显示：COPD急性加重期的血清瘦素水平明显升高，稳定期患者血清瘦素明显降低。急性加重期和稳定期患者的瘦素水平存在如此明显的差异，分析其原因可能是急性加重期因感染细菌释放细胞因子和内毒素等，使瘦素mRNA上调，引起瘦素产量的扩增，从而使其水平升高，对炎症疾病中厌食和恶病质的发生起了重要作用；另外，高瘦素浓度可能也是糖皮质激素治疗的结果。瘦素浓度降低可能与其体重减低有关，体重降低时与脂肪容量相关的血清瘦素水平可降低50%［10］；此外，COPD营养不良患者血清瘦素水平的降低与长期低氧状态或肺动脉高压所致中枢神经系统功能紊乱，交感神经兴奋释放儿茶酚胺增多导致抑制脂肪组织释放瘦素亦有关［11］；营养不良的COPD患者低瘦素水平，还可能与其低氧状态下的糖耐量异常有关［12］；COPD患者经常有营养物质摄入减少，使脂肪组织耗竭，每个脂肪细胞瘦素合成减少，致使瘦素降低；还有COPD患者伴有全身炎症反应，可能长期存在TNFα水平的增高，通过P55 TNFα介导机制减少瘦素的产量。COPD稳定期患者血清瘦素浓度降低与营养不良可能存在互为因果关系，COPD患者血清瘦素浓度降低也可能是对机体的一种保护，因为低的瘦素水平有助于降低能量消耗，刺激摄食，从而避免了COPD患者的体质量进一步下降以及营养状态的进一步恶化。

    1.7  甲状腺素与COPD营养不良

    甲状腺素的作用十分广泛，可影响体内每一个器官和组织的细胞内反应，这可以从增加基础代谢率、加速生长、影响分化和增加机体的氧耗等反应出来。正常情况下，由于甲状腺球蛋白分子上的T4数量远远超过T3，因此甲状腺分泌的激素主要是T4，约占总量的90%以上，T3的分泌量较少，但T3的生物活性比T4约大5倍，因此甲状腺的生理活性主要由T3完成。甲状腺素参与蛋白质生物合成的调节，目前普遍认为在甲状腺素靶细胞核染色质中存在着T3结合部位，T3进入细胞核后，与染色质非蛋白结合，活化基因，促进转录。此外，T3还能增加核糖核酸(RNA)聚合酶活性，增加RNA的合成，从而促进蛋白质及各种酶的形成［13］，肌肉、肝、肾等的蛋白合成明显增加，细胞数量增多，体积增大，尿氮减少，表现为正氮平衡。

    但COPD患者由于缺氧使下丘脑和垂体分泌功能下降，促甲状腺激素减少影响甲状腺素的分泌，降低5′脱碘酶的活性，使T4转变T3过程障碍，T3下降，rT3增加。另外由于患者长期缺氧、营养不良、心衰时器官瘀血等，导致甲状腺激素合成释放减少，后者的减少影响了机体内脏蛋白的合成，使患者血清白蛋白(Alb)、前白蛋白(PAlb)、转铁蛋白(TRF)等下降，参与了COPD营养不良的形成。

    2  营养不良对肺结构和功能的损伤 

    2.1  营养不良与呼吸肌

    COPD患者合并营养不良主要表现为体重、三头肌皮褶厚度、上臂中点肌肉周径和血清内脏蛋白等指标的异常。正常肺通气的维持有赖于呼吸肌收缩产生的动力，以克服肺和胸壁的弹性阻力以及气道阻力，所以呼吸肌要不断地消耗营养物质包括肌肉局部储存的糖原和血液循环供应的脂肪以及氨基酸。而在COPD患者气道阻力增加呼吸做功也明显增加，而饮食摄入未能相应增加反而减少，加上缺氧等原因使呼吸肌能量代谢发生变化，有氧氧化消弱，无氧酵解增加，对能量物质利用率降低，导致能量负平衡；另外，长期的营养不良可引起肌红蛋白分解，肌纤维结构改变和膈肌萎缩，主要表现为肌肉厚度变薄和肌纤维长度缩短，ATP和磷酸肌酸等能量物质含量减少，导致呼吸肌力量和耐力减低，最大吸气压(MIP)和最大呼气压(MEP)等反应呼吸肌力量的指标下降［14］。

    2.2  营养不良与肺通气功能

    前已述及，COPD患者呼吸肌肌力及耐力下降，又因为营养不良患者对缺氧的中枢反应性下降，使其中枢通气驱动力下降，通气储备力下降。大量研究显示COPD患者MVV、FEV、PEF、TVC等指标明显降低。刘建明［16］等研究显示营养正常组(n=95)MVV%、FVC%、FEV1、PEF、MMEF分别62.14±23.18、95.98±19.89、57.17±14.52、66.35±22.28、32.33±19.06，而COPD营养不良组(n=54)分别为36.49±18.45、75.81±18.83、43.69±16.81、37.57±18.86、27.66±14.98，营养不良组明显低于营养正常组。另外，大多数学者认为，合理的营养支持可以改善COPD患者的营养不良状况和呼吸生理功能，使呼吸肌群肌力和耐力有不同程度的增强，从而改善患者的通气功能。

    2.3  营养不良对肺防御和免疫功能的影响

    营养不良可严重损害机体的防御和免疫功能。尤其是细胞的免疫功能，T细胞亚群对细胞免疫的调节起主导作用，辅助性T细胞(CD4＋)可促进细胞免疫和体液免疫，而抑止性T细胞(CD8+)则具有抑止免疫的功能，它们之间的对立统一，使机体的免疫功能维持在正常水平，从而引起免疫调节系统的变化。由于细胞免疫功能在人体抗感染中起重要作用，细胞免疫功能的异常可使患者感染不易控制，死亡率明显增高；营养不良可使肺泡表面活性物质分泌减少，影响肺泡和支气管上皮细胞的修复和再生，致分泌性IgA减少，补体系统活性和吞噬功能降低，呼吸系统防御功能下降，使感染不易控制导致病情迁延不愈。营养不良、免疫力下降和肺部感染是COPD患者并发呼吸衰竭的主要致病因素，三者互为因果，密不可分，形成恶性循环。

    3  结  语

    COPD患者合并营养不良的特征之一是体重减轻与皮下脂肪耗竭。过度能量消耗与高代谢率仅能部分归因于呼吸功能及氧耗量增加，而呼吸功能增加不能单独解释体重降低，因此COPD时难以纠正的营养不良尚有其它机制参与。新近的研究显示炎症因子、血清瘦素、甲状腺素也可能是COPD患者极度营养不良时对营养支持反应差的原因。合理的营养支持在一定程度上可以改善COPD患者的营养状态及其免疫功能，但在营养支持的同时应积极纠正缺氧，阻断各种细胞因子和炎症介质的释放，将可能进一步有效提高营养支持的作用。另外，肺康复治疗已成为治疗COPD的热点，在药物治疗的基础上进行康复锻炼及营养支持已成为治疗COPD的主要方法，正确的康复治疗可以减轻COPD患者的症状，提高活动能力，改善生活质量。

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