二甲双胍对乳腺癌的防治研究进展

20%的早期乳腺癌患者同时患有糖尿病)在20世纪70年代早期Dilman--首次提出双抓类降糖药有首在杭作用可能,在乳腺癌患者中应用茉乙仅呱双目rF\类降汗药物后可延缓肿瘤复发及降低第二肿瘤的发生率.此后,大量的流行病学、体内外实验研究表明二甲又洲〕耳z:}i-氏乳派主趁生率井提高患者生存率,本文就目前二甲双胍抗癌机制,临床研究及尚需解决的问题一综述.    一、二甲双弧在乳腺癌中的抗癌机制    主要有以下几种可能途径:J胰岛素依赖型效应:降低循环中血糖及胰岛素水平;②激活宿主抗时,瘤免疫;且咦岛素非依赖型抗癌效应:激活腺有酸活化蛋H激酶抑制蛋日合成、诱导调亡;工根除肿I.十细胞等丽二者为二甲双狐. 过宿主发挥抗癌作用,后二者贝{}白接炸川于种葡细饱本身其中,胰岛素依赖型效应可能发挥主要作用.    1.胰岛索依赖型效应:即通过抑制肝助_糖原丙生{、目关基因的转录及促进骨骼}lL糖原摄取,降低血糖、增加咦}i素活性及降低胰岛素抵抗相关的高胰岛素血症循环中咦岛素增多,与咦岛素受体或胰岛素祥'I_长因t'1受体((in}ulilikegrowthfactor-1receptor,1GF-1R)结合增加,下游Ra、一laaf和磷脂酞肌醉_3激酶(phoephatidvliuositol-3-kinase,Pl3h){言号通路活动增强.促进细胞增’{抑制细胞凋亡高胰岛素还可通过促进}_皮细胞增生、类固醇类激素及胰岛素样生长因子(ICF)增高间接促进肿瘤生长干同时,血浆高血塘水平可引起胰岛素释放,促进Ic}r-1R活化和细胞生长鉴十大部分乳腺癌细胞表面高水平表达胰岛,:受体二甲双呱的降胰岛素效用可能在其抗癌机制中起关键作用同时,高咦岛素水平是乳腺癌的不良预后因素之一二Hadden-}的调查性研究表明,二甲双肌可降低.非糖尿病乳腺癌患者的循环胰岛素水平提高}s}a的咦岛素活性.    2.免疫调节作用:Dilmal等对已接受根治性乳腺癌切东手术则患者给子笨乙双肌.患者淋巴细胞计数得到提高提不议孤类药物有免疫调节作用_在肿瘤等因素的刺激下,以iy-:;if巴细J包可转换成民期记忆淋巴细胞(Tm淋巴细胞),龙-,沐勺伸r'}饱的自身免疫作用二甲双呱可刺激乳腺砚厄厂:lm,Tj}u细月侧b}}一提高抗肿瘤免疫W'IYIi可能参与件二苏.了尸下乓比叹制有待进一步阐明各3立二索非依赖型抗癌效应:存在多种可能机制,主要行二止丁共\IYIi抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白lnt}nnniz31i.3ntr=et}-.1rahamccin,nr'I'OK)表达从而抑制肿瘤细F7成循环中活化胰岛素首先激活P1311,}}者汀、蛋自教酶B(proteinkinaseh,Yltl3)、蛋白激,古节注硬化夏合物蛋白2(tuberous}clero}i:complel},(.-.最i-,0Z}inil()li复合物1该信号途径可促进细胞代iF;.fF勺蛋rl汁戎一甲议呱则通过肝激酶131介导的不同部位而抑制mTOh复合物1信号了立路激活a\IPI}还可引起细11t期停滞,抑制细胞生长甚至诱导细胞一周匕!_川等在体内外实验中均观察到二甲双呱导致:阴阵乳保癌细胞死下同时,1>tIPIi活化还和芳香化LJ}#的抑制伯关体夕卜试验中,二甲双狐可J印制人类乳腺脂肪基质细饱中雌激素的生成通过抑制mTOR复合物1.二甲}t}ICv还可抑制人类表皮生长因子受体2(HEI}2)的过表达l作用不完全依赖于}}'IYKm~有报道,在HEH2阳性乳腺癌鼠模型中二甲双呱i}J一明显延迟肿瘤发生及进展,在高表达HEh?的乳腺癌细胞中,二甲双呱II与曲妥珠单抗协同作用,1肖除肿瘤十细胞IIp义献提出二甲双狐抗癌机制小局限于WPM、肝激酶B1和TSC2.    4.根除肿瘤十细胞:乳腺癌具有肿瘤异质性其十细胞常见.于临床}_侵袭性强、化疗抵抗的肿瘤,导致治疗失败及肿瘤复发大策体外试验表明,二甲双狐可抑制甚至杀伤乳腺癌十细饱Hirsch等’7观察到,低剂量(0」或0.3mmol/L)的_甲双呱可选择性地杀伤肿瘤十细胞,可能与Icr}-I相关在乳腺癌细胞及人类乳腺细胞中,细胞因子I1.-6可将非干细胞转换成乳腺癌十细胞_Iliopoulous等,r发现,二甲双gl(l可选择性抑制乳腺癌千细胞,调节二者之问的动态转换_}aztlue}-}Far(il等’,研究表明.二甲双呱可在转录水平抑制上皮间质转化(epithelial-mesenchvmeltran>i}ion,H1}1'1'),该过程为肿瘤浸犯和转移及转换成十细胞的关t'程序劲附分子cnz-t作为乳腺癌十细胞标志物及月‘{,瘤细胞转移能力促进因子是分阴性乳腺癌不良预后指标之一,文献证实二甲双呱可抑制该分子表达2.    尽管大量的体内外试验表明二甲}}Ij}}的抗癌作用,一此研究提示其可间按通过血管增生来延长肿馏存i舌在一坝体外实验中二甲双呱增加了雌激素受体阴性'N3胞皿管内皮生长因子的释放2’由于该作用依赖于a11F'IV,因此可、难理解_甲双呱八引起组织微环境的改变狡能虽f}}存(女一}细胞周期停止,蛋自合成减少)的同时叫I办助营养转运在民期的二甲双呱刺激下,本排除月和留细饱自我进化而产牛一甲双呱耐药的11丁能用接近临床水平的二甲仪呱喂饲u士日生日发性高血压大日鼠(sHR大曰鼠),未发现乳腺叫1馏发生率的降低里2二_甲双呱通过对主要代谢反应轴的抑制来r改发抗癌反应,同时也会引起机体为维持细饱完整日的防jr7反应二、流行病学证据及临床酬究大鼠的体内外试验、流行病`iil考z1;}i:}价厂_一、万’一甲双呱在乳腺癌中的抗癌作用}(lOs年.丙个电拱日洲兀表明,_甲双呱可};华低2型精均之稿忠者的乳G,:癌f}}险二‘BO\\1Cei等}r,的观察性研究表明与咦.岛索及磺酸昵类州比.    二甲双狐可降低乳腺癌患者的癌症相关死L率汗与1}811Ch11811等2~的研究相同对22621例使川口服降略,}}lJ2刑塘尿病患者进行回顾性分析,晰d川c,等终发现长期使用二甲双呱的患者有较低的乳}}I.0风险,短期治疗的也肖乳腺癌风险则没有降低Jiralei::}}ol,}苏2回顾性分析1990至?007年接受新辅助化为的25'9例思者临床资料寸妇},1}7例合井糖尿病使!!于一甲双呱者完全病理缓解率为24}/c,末使用者为8}l},差异有统汁学意义提刊;相刊丁{{和ta;分级、激素受体情况f1I:P表达使用.甲双呱足更好的完全病理缓解顶测指标一项前日}'}h}t研兀对空心钊确诊乳yif;癌患者术前给子2一4周临床剂最的二甲仅呱术后发现治行后标本中可观察到基因表达改变飞二丰气则11iCi7提示洲胞增z}K减少,检测ca.lo,}e3提示细胞调万增加又‘鼓近.    Lnr}Lc}in等3二回顾性分析90例绝经后乳踩癌患者的激索受体情况患有2型铀尿病的患者在术前不到年的时问分}!J接受J饮食调节、几甲双呱、磺i}J}昵类、_药合用及胰岛素房疗,结果二甲双狐治行组孕激素受体阴性及一阴性乳腺癌的发生儿率明显卜剥氏日前,有2个了步及新辅助治疗、0个涉及辅助治行、1个涉及乳癌预防、2个涉及姑息性治疗力一案的临床研究正在进行中,将更具体I+l述_甲双呱在乳腺癌预防及治疗中可能存在的作用~丫、临床应用前的疑问上述内容提小了一甲双呱在乳腺塌预防及治行,{,应用的可能性,然而距离将其真门应用至临床[作仍有很多问题u1待解决.包括如何应用其胰岛素依赖和(或)非依赖zF!J,.抗癌效应、相关拮抗及协同药物、疗效预测及评价指标等-1.抗癌作用的主次:二甲双呱抗癌作用主要包括胰岛素依赖型及非依赖型两种机制.为发挥其抗癌作用,需明确其机制的卞次作用Pollek提出将二甲双呱与IGr-IR的特异性阻滞剂对比,以明确二甲双肌抗癌作用是否完全依赖咦岛素二如研究证实其乎蒯舀作用不仅在于降低胰岛素水平,则需进步探索有无其他更有一效的能独特发挥该种抗癌作用的药物同时还需摸索更好的给药剂量及途径_大部分体外试!j中,二甲双呱发挥非咦岛素依赖型抗癌作用的药物浓度为5一}0um,ol}L虽然临床上肝服组织「},可达到该剂量水平但鉴于洲H,}!摄取_甲双呱依赖丁有机阳离子转运体}uy}imccatinn(ran.},nrler1,1(}CTl)膜转运通道3一其在恶阵肺n细胞讨,的分钧J贝{{台阵进一步研究2.联合用药:早期研究提示,二甲双呱与其他药物联用可能较单,用药方案更好地发挥杭癌作用如联合化疗、放疗及靶同治疗、‘r},帕霉素相关药物及一些钊对能量代i}J的药物}一丫多药联合可能对短期治疗史有效日前临床}-尚夕:一}刊乳r}.W,r,高风险患者进行联书行页防用药的报道,种药均联行巾川}及具协同作用的祠[制尚无定论;_百一洲、},;}'z-j-人一甲i1}}T;疗中获益的患井心一_一言味{只尚一特异敏感的牛物伪志物来检测二甲叹不「.人汽与}.i白万义比日ru的i正据)..".示.具有高咦岛素血症、肥叶、肿沂高表达胰岛素受体、肝激肪P1及『「卜CZ的也者能获得史好效果月,正在研究中的生物标志物包括IGF受体家的;、肝激酶Nl八}IPI、和,}iT01}信号哑路以及代谢水平标志物,如胰岛素、〔月友等}4.」仁和方尿病患者的i,,用:大里二甲双呱及乳腺癌相关研究均局1J于汗I,}:,I与士省仁}月ij尚无证据提不一甲双呱对非糖尿’病乳叹少者}r}}ll汉有lL个体内试验以宿主的1}    浏水平作为;-猫研充}z呱类药物的抗癌作用P阮.lli二等’、一}}Ji=}=}明r`N}能量饮食的乳腺癌患者更易从二甲双狐获益同时讨普iii人群正常的血糖或胰岛素代谢过程进行十预{可能不乏危险因此,将一甲双呱的抗福作用应用至非糖r;;`O';者还需大带临床试验验证_.甲议呱作为日服降粘药在}m尿病患者.卜)一泛应}}}.具仃价格便百、不良作用小及对正常血糖无影}}J等特点,证据c,,u_T在}Ey尿病患者尚有预防乳腺癌的发生及改云预后的作III具体机制仍有待进一步研究目前各种大规模的临床试验正庄开}t<中,包括_甲双呱作为乳腺癌的顶防用药及ti:与乳}jY癌小同治疗力一案的合用可以验证二甲双呱的抗癌作用是否局限于糖尿病患者(与其胰岛素依祯}u抗癌效府相钧)同时,二甲双呱所引起的机体免疫反应及其对乳腺癌卜细胞的毒州一作用为乳腺癌的治疗提供了新的机遇.    参考文献    1.Wolf I,Sadetzki S,Catane R. 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