甲状腺乳头状癌合并桥本甲状腺炎的临床生物学特性分析

　　甲状腺乳头状癌(papillarythyroidcarcinoma,PTC)是甲状腺癌中最常见的类型，其发病率呈上升趋势[1。桥本甲状腺炎(Hashimoto'sthyroiditis,HT)又称慢性淋巴细胞性甲状腺炎，是一种自体免疫性甲状腺疾病(autoimmunethyroiddisease,AITD)，病理上以广泛的淋巴细胞浸润和甲状腺滤泡破坏为特征。HT可合并PTC同时发生，近年来文献报道其发病率呈上升趋势，已引起广泛关注。　　本研究通过回顾性分析PTC合并HT患者的各临床病理参数、甲状腺功能的各项指标以及BRAF0eoor基因突变情况，以探讨其临床生物学特性。　　资料与方法　　一、一般资料　　研究对一象为天津医科大学附属肿瘤医院甲状腺颈部肿瘤利-2011年1至10月收治的具有完整临床病理资料的所有PTC初治患者共445例，其中97例合并H'I'，占所有PTC病例的21.8%}HT诊断标准根据中华医学会内分泌学分会发布的(中国甲状腺疾病诊治指南—甲状腺炎》。研究对象分为两组:PTC合并HT组97例，其中男10例，女87例，年龄21一66岁，中位年龄45岁;单纯的PTC组348例，其中男%例，女252例，年龄12}81岁，中位年龄45岁。本组病例中含甲状腺乳头状微小癌208例(46.7%)。本组病例中共172例出现颈部淋巴结转移，其中90例仅中央区转移，66例中央区及侧颈均发生转移，16例发生跳跃式转移(仅侧颈转移)。微小癌病例中53例发生颈部淋巴结转移(25.5%)，低于同期非微小癌颈部淋巴结转移率(50.2%)。　　二、治疗方式　　445例患者均接受手术治疗，所有标本均进行病理诊断。118例患者行全甲状腺切除术，其中8_5例双侧腺叶发病，18例一侧腺叶多灶病变，12例T4病变，3例发生远处转移;327例行患侧腺叶+峡叶切除术。所有患者常规行中央区颈淋巴结清扫术，对于术前检查淋巴结阳性或术中淋巴结冰冻病理切片阳性患者，行改良性颈淋巴结清扫术(fl-VI区)或择区性颈淋巴结清扫术(n一W区和vI区)，共111例行改良吐颈淋巴结清扫术，41例行颈淋巴结清扫术。93例术后行113‘治疗。所有患者均行TSH内分泌抑制治疗。　　三、统计学方法　　应用SPSS17.0软件进行统计学分析。分类变量采用才检验，连续变量采用t检验。以P<0.O5为差异具有统计学意义。　　结果　　一、两组临床病理参数比较　　PTC合并HT组女性发病比例、多灶病变的发　　生比例均高于单纯PTC组，差异有统计学意义(P<0.05)oPTC合并HT组与单纯PTC组比较，年龄、肿瘤直径、腺外侵犯、淋巴结转移、TNM分期之间的差异无统计学意义。本组病例共3例患者发生远处转移，其中PTC合并HT组1例肺转移，单纯PTC组2例肺转移，具体数据见表1。　　二、甲状腺功能检测结果比较　　术前对所有患者进行甲状腺功能检测。P'fC合并HT组血清FT3,FT4水平低于单纯PTC组，而血清'I'SH水平高，差异均有统计学意义(均P<0.O5。甲状腺自身抗体Anti-TG和Anti-TPO水平PTC合并HT组明显高于单纯PTC组，差异均有统if一学意义(均P<0.05)，具体数据见表2。　　三、BRAF060oE基因突变检测　　我院基因诊断室对本组134例PTC患者的癌灶进行BRAF}}boor:基因突变检测，PTC合并HT组患者34例，突变率为35.3%(12例)，单纯PTC组患者100例，突变率为64.0%(64例)，差异有统计学意义(P<0.01)，见表3,讨论自1955年Dailey等首次报道PTC合并HT至今已有60多年的历史，但是对于两者的关系仍然存在争议。有学者认为二者的发病是由于有共同的病因，如相同的分子发病机制、高碘等Lz。另一种学说认为HT为P'I'C的癌前病变，Pasqual。等[4研究发现合并HT的PTC和部分单纯HT中的不典型结节免疫组化均显示RET/PTC蛋白阳性，因而认为HT中的不典型结节可能是PTC的癌前病变本研究发现，P1'C合并HT女性发病比例较高(89.7%)，这可能与H'I'发病常见于女性有关。对于PTC合并HT是否表现为相对较好的临床病理结果，文献报道仍有争议，可能与病例的选择、HT的诊断标准等因素有关。本研究病例在肿瘤直径、腺外侵犯、淋巴结转移及TNM分期差异无统计学意义Kim等5·研究发现，PTC合并H'1'病例多灶病变比例较单纯PTC组高，分别为42.5%,30.3%二本研究中我们也发现合并HT的PTC病例易出现腺体内多发微小癌灶。因此，临床上对于合并HT的P下C病例应注意腺体内多灶病变及双侧腺叶发病的情况，特别要警惕微小癌的存在对于这类病例.临床上应积极处理，已出现多灶病变的病例，建议行全甲状腺切除术。但是，对于合并HT的单发PTC患者是否应行全甲状腺切除术，还有待进一步的研究探讨。　　本组研究结果显示，PTC合并HT组术前血清FT4,FT3水平低于单纯PTC组，而TSH水平较高可能是由于HT导致甲状腺滤泡的破坏，影响甲状腺激素的生成，通过反馈调节引起TSH分泌的增加。目前有研究认为，血清TSH水平升高为甲状腺结节患者发生癌变的高危因素。Fiore等[6研究发现，TSH水平的升高与甲状腺结节患者的PTC患病率呈正相关，且T3-1'4期,Nl期P1'C患者TSH水平分别高于T1-T2期、NO期。在其另一项研究中，F'iore等7将13738例甲状腺结节患者分为3组:合并HI'组、甲状腺自身抗体阳性(TAb十)组和甲状腺自身抗体阴性(TAh-)组二在未接受左旋甲状腺素(L-T+)治疗的9824例患者中和接受L-T、治疗的3914例患者中，合并HT组血清TsH水平、PTC发生比例均高于TAb+组和T-}b一组;但是，在血清TSH水平低于0.90},U/ml的3085例接受L_,ha治疗的患者中，3组间P'I'C的发生比例没有差异。H'T患者体内分泌增加的TSH可能通过作用于促甲状腺激素受体，长期过度刺激使甲状腺滤泡过度增生而发生癌变。对TSH水平升高的HT患者进行L-Ta内分泌抑制治疗，将其TSH水平控制在较低范围，可能有助于降低其PTC的发病风险。多数研究报道，PTC合并HT患者术后复发率低，预后相对较好二本组病例由于随访时问短，尚无法统计其复发风险及长期生存情况BRAF基因突变是PTC中较常见的基囚突变之一，与肿瘤的发生、发展有密一切关系。目前，多数研究表明，BRAF突变与PTC临床病理分期、淋巴结转移、复发率等相关，提示顶后不良等y〕分别对51例单纯PTC的癌组织，28例PTC合并H'f的癌组织、HT组织，27例单纯HT组织进行BRAE基因突变检测发现，其突变率分别为90%,64%,14%和。,PTC合并HT患者BR4F突变率低，同时在合并P1'C的HT组织中也检测到BR4F突变，推测BR_1F突变可能参与了HT向PfC演变的过程本研究通过对134例患者的癌灶进行BR;4F}6ooE基因突变检测发现，PTC合并H1'组突变率低于单纯P'fC组(P<0.01)。这一现象表明，PTC合并H'f患者预后较好可能与BR1F突变率低有关。但是关于BRAF突变在HT患者发生PTC过程中的作用仍有待进一步的分子生物学研究证实.　　参考文献　　钱碧云,何敏,高明. 2002-2006年天津市甲状腺癌发病率与26年间长期趋势分析[J].中华普通外科杂志,2011,(4):275-278.doi:10.3760/cma.j.issn.1007-631X.2011.04.002.　　中华医学会内分泌学分会<中国甲状腺疾病诊治指南>编写组. 中国甲状腺疾病诊治指南:甲状腺炎[J].中华内科杂志,2008.784-788.　　Knobel M,Medeiros-Neto G. Relevance of iodine intake as a reputed predisposing factor for thyroid cancer[J].Arquivos Brasileiros de Endocrinologia e Metabologia,2007.701-712.　　Pasquale M,Rothstein JL,Palazzo JP. Pathologic features of Hashimoto' s associated papillary thyroid carcinomas[J].Human Pathology,2001.24-30.　　Kim SS,Lee BJ,Lee SJ. Coexistence of Hashimoto's thyroiditis with papillary thyroid carcinoma:the influence of lymph node metastasis[J].Head & Neck,2011.1272-1277.　　Fiore E,Rago T,Provenzale MA. Lower levels of TSH are associated with a lower risk of papillary thyroid cancer in patients with thyroid nodular disease:thyroid autonomy may play a protective role[J].J Endocrine-Related Cancer,2009.1251-1260.　　Fiore E,Rago T,Latrofa F. Hashimoto's thyroiditis is associated with papillary thyroid carcinoma:role of TSH and of treatment with L-thyroxine[J].J Endocrine-Related Cancer,2011.429-437.　　Kim EY,Kim WG,Kim WB. Coexistence of chronic lymphocytic thyroiditis is associated with lower recurrence rates in patients with papillary thyroid carcinoma[J].Clinical Endocrinology,2009.581-586.　　Kim KH,Suh KS,Kang DW. Mutations of the BRAF gene in papillary thyroid carcinoma and in Hashimoto's thyroiditis[J].Pathology International,2005.540-545.