同型半胱氨酸与脑梗死及动脉狭窄支数的相关性研究

　　作者：刘敏 周盛年 郇英 韩晔 王岩 作者单位：山东大学医学院，山东 济南 250012

　　【摘要】 目的 探讨同型半胱氨酸(Hcy)与脑梗死以及动脉狭窄支数的关系。方法 对80例脑梗死患者与50例健康对照者采用高效液相色谱分析法测定血浆Hcy水平，同时测定血清叶酸、维生素(Vit)B12、血脂、血糖等指标。并对脑梗死组患者行头颈部磁共振血管成像(MRA)检查。结果 脑梗死组患者血浆Hcy浓度(21.10±8.98)μmol/L显著高于对照组〔(12.49±7.43)μmol/L，P<0.01〕，血清叶酸、VitB12水平低于对照组(P<0.01)。80例脑梗死组患者中，做MRA检查发现有≥2支动脉狭窄者32例，设为A组，无或有1支动脉狭窄者48例，设为B组。A组血浆Hcy浓度(24.65±11.20)μmol/L显著高于B组〔(18.79±9.97)μmol/L，P<0.05〕。A组叶酸水平显著低于B组(P<0.05)，VitB12水平，A组低于B组，但差异不显著(P>0.05)。结论 高同型半胱氨酸血症是脑梗死的重要独立危险因素，Hcy水平升高与脑梗死，颈部、颅内动脉狭窄支数有关。

　　【关键词】 同型半胱氨酸,脑梗死,动脉狭窄,叶酸;维生素B12

　　近年来，国内外越来越多的动物实验、临床及流行病学研究表明，高同型半胱氨酸血症(Hyperhomocysteinemia，HHcy)是脑梗死的一个新的独立危险因素〔1〕，动脉粥样硬化致颈部及颅内动脉狭窄是脑梗死最重要的发病原因，以往的研究多关注同型半胱氨酸(Homocysteine，Hcy)水平与头颈部动脉狭窄程度的关系而极少有关于Hcy水平与头颈部动脉狭窄支数相关性的报导。本研究拟探讨Hcy水平与脑梗死发生以及动脉狭窄支数及脑梗死其他危险因素之间的关系。

　　1 对象与方法

　　1.1 对象 选取2006年1月～2007年6月在我院住院的脑梗死患者80例，其中男50例，女30例，年龄45～79(平均60.50±9.97)岁，均符合1995年第四届全国脑血管病会议修定的诊断标准，并经过颅脑CT和/或颅脑MRI检查证实。其中患高血压病者59例，高脂血症者43例，糖尿病者12例，有半年以上抽烟史者31例。另取健康体检者50例为对照组，其中男34例，女16例，年龄44～79(平均60.71±7.52)岁，既往无临床脑血管病史。其中患高血压病者26例，高脂血症者21例，糖尿病者8例，有半年以上吸烟史者12例。两组之间在年龄及性别构成上无统计学差异(P>0.05)。两组均除外甲状腺功能障碍、肝肾功能明显减退、房颤、癌症、银屑病，2 w内无服用B族维生素及影响维生素代谢的药物史。80例脑梗死组患者入院后即行颈部、头颅核磁共振血管成像(MRA)检查，使用机器为siemens公司magnetom 63SP型，场强为1.5T超导磁体，血管造影采用“时间飞跃法(TOF)”，发现有≥2支动脉狭窄者32例，设为A组，无或有1支动脉狭窄者48例，设为B组。

　　1.2 观察指标及检测方法 ①Hcy水平测定 所有入组者取清晨空腹静脉血4 ml加入EDTA抗凝管中，15 min内4℃下离心(5 000 r/min，10 min)，分离血浆，-70℃保存待检。采用英国DREW生产的DS300 Hcy分析仪及其专用配套试剂，应用高效液相色谱分析法测定，Hcy浓度>15 μmol/L诊断为HHcy。②叶酸和Vit B12水平测定 入组者取清晨空腹静脉血2 ml，分离血清，-70℃保存待检。应用德国Bayer公司ACS：180SE全自动化学发光免疫分析仪及其配套试剂盒测定。③其他生化指标测定 所有入组者取清晨空腹静脉血，应用全自动生化分析仪常规测定血脂、血糖、肝肾功能，并监测血压。

　　1.3 统计学方法 所有数据以(x±s)表示，两均数间比较用非配对t检验，计数资料计算OR值并用χ2检验。

　　2 结果

　　2.1 血浆Hcy和血清叶酸、Vit B12水平的比较 80例脑梗死组患者中36例患HHcy，占45%。平均血浆Hcy水平脑梗死组高于对照组，差异显著(t=13.577，P<0.01)，平均血清叶酸水平、Vit B12水平均低于对照组，差异显著(t=9.558，P<0.01)、(t′=-8.451，P<0.01)。脑梗死组中，平均血浆Hcy水平A组高于B组，差异显著(t=2.451，P=0.017)，叶酸水平A组低于B组，差异显著(t=2.283，P=0.025)，Vit B12水平A组低于B组，但差异不显著(P>0.05)。见表1。

　　表1 各组血Hcy、叶酸、VitB12水平比较(略)

　　与对照组比较：1)P<0.01，与B组比较：2)P<0.05

　　2.2 血浆Hcy水平与脑梗死其他危险因素的关系 脑梗死组中，血浆Hcy水平与高血压、高脂血症、糖尿病、吸烟史无明显相关性(P>0.05)。见表2。

　　表2 脑梗死组血浆Hcy水平与高血压、高脂血症、糖尿病、吸烟史的相关性(略)

　　2.3 HHcy与脑梗死其他危险因素的比较 HHcy较高血压病、高脂血症、糖尿病、吸烟史具有更高的危险性，其OR值明显高于上述诸因素。见表3。

　　表3 HHcy与高血压、高脂血症、糖尿病、吸烟史等脑梗死危险因素OR值的比较(略)

　　3 讨论

　　3.1 HHcy是脑梗死的重要独立危险因素 HHcy与脑梗死的关系最早由McCully于1969年报道。近年来国内外越来越多的研究证实轻中度HHcy可产生或加速动脉粥样硬化，形成血管狭窄，从而引发心脑血管疾病。李保华等的研究发现血浆Hcy水平越高，颈动脉粥样硬化、狭窄程度越重，当Hcy浓度>15 μmol/L时，发生脑梗死的危险性为正常人的5.909倍，当Hcy浓度>20 μmol/L时，发生脑梗死的危险性为正常人的10.545倍〔1〕。Eikelboom等的研究表明空腹Hcy浓度升高5 μmol/L，去除其他因素的影响后，脑梗死的OR值为2.7(95%CI：1.4～5.1)〔2〕，也说明HHcy是脑梗死的重要独立危险因素。我们的研究结果显示脑梗死组患者平均血浆Hcy水平显著高于对照组，其中脑梗死组患者有2支或2支以上血管狭窄者血浆Hcy水平显著高于无或有1支血管狭窄者，进一步证实了HHcy与脑梗死的发生密切相关，且Hcy水平与动脉狭窄支数呈正相关，提示HHcy可通过促使血管狭窄发生而增加发生脑梗死的危险性。高血压、高脂血症、糖尿病及长期吸烟均是脑梗死的独立危险因素，HHcy与上述危险因素之间的关系目前的研究结果不完全一致，我们的研究结果显示HHcy与上述危险因素没有明显的相关性，且危险性要高于上述诸因素。所以HHcy是脑梗死的重要独立危险因素，且高Hcy水平与颈部及颅内动脉狭窄支数密切相关。

　　HHcy导致血管狭窄、形成脑梗死的机制可能有以下几个方面：①高Hcy水平可引起血管内皮细胞损伤;②Hcy通过增加丝裂素活化蛋白激酶活性而刺激平滑肌细胞增殖〔3〕;③高Hcy水平可引起凝血和纤溶功能紊乱，使凝血、纤溶系统之间的平衡破坏而易形成血栓。

　　3.2 HHcy的发生与叶酸、VitB12等辅因子的缺乏有关 Hcy是蛋氨酸水解脱甲基后生成的一种含硫氨基酸，在细胞内主要有以下3条代谢途径：①由5甲基四氢叶酸同型半胱氨酸甲基转换酶催化以VitB12为辅酶再甲基化重新合成蛋氨酸。②由胱硫醚β合成酶催化以VitB6为辅因子与丝氨酸聚合成胱硫醚，然后由γ胱硫醚催化生成胱氨酸和α丁酮酸。③由甜菜碱同型半胱氨酸甲基转移酶催化再甲基合成蛋氨酸。

　　从Hcy的代谢途径来看叶酸、VitB12、VitB6是代谢过程中的辅因子，它们的缺乏可以引起血浆Hcy水平升高，但目前对VitB6缺乏是否与Hcy水平升高有关的认识尚不一致。Toyoda〔4〕等的研究发现补充叶酸、Vit B6、Vit B12能降低Hcy水平和脑血管病的发生率。 我们的研究也证实血浆Hcy水平与叶酸、Vit B12水平呈负相关，提示叶酸、Vit B12的缺乏是导致Hcy水平升高的非遗传性因素，因此补充叶酸、Vit B12对降低高Hcy水平，降低脑梗死发生率可能有效。

　　综上所述，HHcy是脑梗死的一个重要独立危险因素，与颈部、颅内动脉狭窄的发生密切相关，其危险性高于脑梗死其他危险因素。因此，早期发现、早期治疗、有效控制HHcy引发的动脉粥样硬化性血管狭窄有助于降低脑梗死发生率和病死率。临床应积极将Hcy的测定作为常规检查，一经诊断及早予B族维生素治疗，可望取得较好的疗效。

　　【参考文献】

　　1 李保华，笔利忠，王克义，等.脑梗死与高同型半胱氨酸血症的相关性研究〔J〕.中国实用神经疾病杂志，2006;9(1)：810.

　　2 Eikelboom JW，Hankey GJ，Anand SS,et al.Association between high homocysteine and ischemic stroke due to largeand smallartery disease but not other etiologic subtypes of ischemic stroke〔J〕.Stroke，2000;31(5)：106975.

　　3 Brown JC, Rosenquist TH, Monaghan DT.ERK2 activation by homocysteine in vascular smooth muscle cells〔J〕. Biochem Biophys Res Commun，1998;251(3):66976.

　　4 Toyoda K，Uwatoko T，Shimada T，et al.Recurrent smallartery disease in hyperhomocysteinemia：widowers stroke syndrome〔J〕.Intern Med，2004;43(9):869.