高原地区幽门螺杆菌感染与急性脑梗死关系的探讨

　　作者：朱爱琴 褚以德 王建云 郗爱旗 李英兰 李国峰 娄明元 李英存 周晶萍 作者单位：青海省人民医院老年病研究所,青海 西宁 810007

　　【摘要】 目的 探讨不同高海拔地区急性脑梗死(acute cerebral ischemic，ACI)与慢性幽门螺杆菌(Hp)感染的关系。方法 13C呼气实验方法和采用免疫比浊法检测不同高海拔地区ACI患者Hp感染率和血清C反应蛋白(CRP)浓度。结果 高海拔ACI组Hp阳性率(82.5%)明显高于中度海拔ACI组(60.4%)。在不同海拔地区，ACI组Hp阳性者的CRP水平均比Hp阴性者的高(P<0.01)。通过两个海拔梯度ACI组Hp阳性者CRP水平的比较,高海拔组CRP明显高于中度海拔组。结论 高原地区ACI患者Hp感染后可能诱导机体产生CRP。严重环境因素(高海拔、氧化应激、强紫外线)可能是诱导高原ACI炎症反应发生、发展的原因，提示慢性Hp感染与高原地区ACI的发病密切相关。

　　【关键词】 高海拔,急性脑梗死,幽门螺杆菌,C反应蛋白

　　许多资料显示幽门螺杆菌(Hp)是人类最常见的导致慢性细菌感染性疾病的细菌之一,在近年的研究证据表明Hp与心脑血管动脉粥样硬化性疾病相关〔1〕，是缺血性心脑血管疾病的危险因素之一。但在高海拔地区Hp和缺血性脑血管病之间的关系报道甚少。本研究旨在探讨Hp感染与高海拔地区急性脑梗死(ACI)的关系及其作用机制。

　　1 资料与方法

　　1.1 对象与分组

　　1.1.1 病例组 选取2003年1月～2005年6月首次ACI发病(除外血管性痴呆)来我院就诊并住院治疗者88例,病程在3 d内，其中筛选出高海拔(海拔3 400 m以上)地区ACI患者40例(男23例,女17例)，年龄34～76(平均65.3 ±9.6)岁。西宁中度海拔(2 260 m)地区ACI患者48例(男30例,女18例)，年龄40～82(平均64.9±14.6)岁。临床诊断均经头颅CT和(或)MRI检查确诊,符合全国第四届脑血管病学术会议制订的缺血性脑血管病诊断标准〔2〕。入院后进行血常规、血生化及心电图检查，排除心脏病、甲状腺疾病、既往有明确的胃、十二指肠病史及其他消化系统疾病者、恶性肿瘤患者、严重肝肾功能损害者、严重贫血者以及各种严重感染者。

　　1.1.2 对照组 同期选70例(男40例,女30例)来我院进行健康体检,高海拔地区健康人30例(男20例，女10例)，年龄53～78(平均66.5±12.21)岁;西宁中度海拔地区健康人40例(男、女各20例)，年龄50～79(平均65.1±13.24)岁。均无明确的胃、十二指肠病史，心脑血管疾病，糖尿病，肝、肾功能不全史。

　　1.2 13C呼气实验方法(13Curea breath test) 需空腹，4 w内未用过抗生素，先呼第1次气体样本于气袋内(注明标记)，立即封闭气袋，然后服胶囊13C尿素呼气试剂，静卧30 min，使13C尿素药剂充分与胃部接触，再呼第2次气体样本于气袋内(注明标记)，同上立即封闭气袋，试剂由德国布莱梅市瓦格纳公司提供，然后用红外线能谱分析仪监测(德国生产)。

　　1.3 血清C反应蛋白(CRP)含量的测定 受试者于清晨空腹采集肘静脉血，分离血清标本于-20℃下保存待测。血清CRP浓度采用免疫散射比浊法,仪器和试剂均由Beckman公司提供，仪器为全自动特种蛋白分析仪。

　　1.4 统计分析 所有参数以x±s表示,用SPSS10.0统计软件进行统计学处理,组间比较采用t检验，计数资料采用χ2检验。

　　2 结果

　　2.1 不同海拔地区ACI组与对照组一般情况比较 结果表明，不同海拔地区ACI组与各对照组年龄、性别、吸烟、肥胖、糖尿病和血压等无显著性差异(P>0.05)。

　　2.2 不同海拔地区ACI组与各对照组Hp阳性率比较 见表1。高海拔ACI组Hp阳性率(82.5%)明显高于中度海拔ACI组(60.4%)。ACI患者在不同海拔地区Hp阳性率明显高于各对照组。

　　表1 不同海拔地区ACI组Hp感染率的比较(略)

　　与西宁ACI组比较：1)P<0.01;与高海拔对照组比较：2)P<0.01;与西宁对照组比较：3)P<0.05

　　2.3 不同海拔地区ACI组与各对照组Hp感染与血清CRP的关系比较 见表2，高海拔ACI组Hp阳性者CRP水平明显高于中度海拔西宁地区ACI组(P<0.01)。在不同海拔地区，ACI组Hp阳性者的CRP水平均比Hp阴性者的高，两者的差异有显著意义(P<0.01)。

　　表2 不同海拔地区ACI组Hp感染与血清CRP水平的关系(略)

　　与西宁ACI组比较：1)P<0.01，与Hp(-)组比较：2)P<0.01

　　3 讨论

　　3.1 早在1982年Marshall和Warren发现Hp，并证实Hp感染可导致慢性胃炎及消化性溃疡。随后多位学者研究发现：Mendall等〔3〕首先报道了Hp感染与胃外疾病有关系,明确提出了Hp感染与冠心病有一定的内在联系。并且Maekus〔4〕等发现缺血性脑血管病Hp阳性率明显高于对照组。Sawayama〔5〕等最新发现慢性Hp感染可能是ACI危险增加的触发因素。

　　3.2 本研究采用病例对照的方法，排除了性别、年龄、高血压、糖尿病的影响因素,并剔除了心房颤动的病例,基本排除了心源性血栓的可能。结果显示高海拔地区ACI组Hp阳性率(82.5%)明显高于中度海拔地区ACI组(60.4%)。ACI患者在不同海拔地区Hp阳性率分别明显高于各健康对照组,提示随着海拔增高，慢性Hp感染在高原地区急性脑梗死的发生、发展中可能起重要作用,并有可能是缺血性脑血管疾病的独立危险因素之一。

　　3.3 Hp感染引起高原ACI的机制可能有：①氧自由基水平上升。Maiti〔6〕等最新报道高原低气压和慢性缺氧，特殊的气候变化等因素使机体发生了一系列氧自由基代谢紊乱，Hp感染可导致血液氧化应激反应，致使血管内皮损伤,引起动脉粥样硬化斑块的不稳定和剥落，使血液运送发生堵塞，进而引起脑组织损伤。②导致脂代谢紊乱。由于高原居民以肉类为主食的饮食习惯促进了高血脂的形成,致血管硬化、粥样斑块形成及狭窄;③炎症反应。高寒和慢性缺氧造成体内环境变化〔7〕。Klausen〔8〕等报道高海拔强紫外线的长期照射可使血清IL6的水平增高。Yan〔9〕等也发现高海拔地区小鼠的内皮细胞IL6显著增高。我们研究〔10〕发现建设青藏铁路工人血清IL1β、IL6和CRP在雁石坪地区(海拔4 800 m)较格尔木地区(2 806 m)显著增高。Hp虽然仅定植于胃黏膜,但是它可诱导炎症介质和细胞因子释放肿瘤坏死因子和白细胞介素6等,激活血管内皮细胞,加速了动脉粥样斑块形成或破裂,使脑梗死的发生危险性增高。此外,Pietroiusti〔11〕进一步指出，Hp细胞毒素相关蛋白A(cytotoxinassociated geneA，CagA)有很强的毒性。长期的慢性Hp感染,尤其CagA阳性菌株感染使Hp更具杀伤力，引起血管壁发炎、肿胀，进而阻碍了血液的流动，而增加脑卒中发生的机会。

　　3.4 新近研究〔11〕显示在Hp感染的初发脑梗死病例中,血清HpIgG浓度与血清CRP浓度呈正相关。Muir〔12〕也发现脑卒中病人中，其CRP均远高于健康志愿者;但当病人带有CagA阳性之Hp菌株系时，则其CRP为最高。本研究发现在不同海拔地区，ACI组Hp阳性者的CRP水平均比Hp阴性者高(P<0.01)。通过两个海拔梯度ACI组Hp阳性者CRP水平的比较,高海拔组明显高于中度海拔组，CRP有随着海拔而增高的趋势。该结果提示高原ACI Hp感染可能诱导CRP水平升高，后者加速血管内皮损伤，促进炎症反应，从而参与脑梗死的发生。有关Hp感染引起高原ACI产生CRP升高的确切机制尚不明了，但有报道〔13〕在高海拔缺氧条件可增加血液CRP的水平。因此严重环境因素(氧化应激、强紫外线)可能是诱导高原ACI炎症反应发生的原因。高原地区ACI病人存在Hp感染,但其确切的发病机制,尚需进一步研究。

　　【参考文献】

　　1 Diomedi M，Pietroiusti A，Silvestrini M，et al.CagApositive Helicobacter pylori strains may influence the natural history of atherosclerotic stroke〔J〕.Neurology，2005;62(5):8004.

　　2 全国第四次脑血管病学术会议.各类脑血管疾病诊断要点〔J〕.中华神经科杂志,1996;29(6):379.

　　3 Mendall MA,Goggin PM，Mdineaux N,et al.Relation of Helicobacter pylori infection and coronary heart disease〔J〕.Br Heart J,1994;71:4379.

　　4 Maekus HS，Mendall MA.Helicobacter pylori infection:a risk factor for ischaemic cerebrovascular disease and carotid atheroma〔J〕.Neurol Neurosurg Psychiatry，1998;641:1047.

　　5 Sawayama Y，Ariyama I，Hamada M，et al.Association between chronic Helicobacter pylori infection and acute ischemic stroke: Fukuoka Harasanshin Atherosclerosis Trial (FHAT) 〔J〕.Atherosclerosis，2005;178(2):3039.

　　6 Maiti P，Singh SB，Sharma AK,et al.Hypobaric hypoxia induces oxidative in rat brain〔J〕.Neurochem Int，2006;49(8):70916.

　　7 Mazzeo RS，Brooks GA，Butterfield GE,et al.Acclimatization to high altitude increase muscle sympathetic activity both at rest and during exercise〔J〕.Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol，1995;269(5):R2017.

　　8 Klausen T,Olsen NV，Poulsen TD,et al.Hypoxemia increase serum IL6 in humans〔J〕.Eur J Appl Physiol,1997;76(6):4802.

　　9 Yan SF，Tritto I，Pinsky D,et al.Induction of interleukin6 by hypoxia in vascular cells central role of the binding site for nuclear factor IL6〔J〕. Biol Chem，1995;270(7):1146371.

　　10 朱爱琴，滕长青，娄明远，等.不同海拔地区健康人群血清白细胞介素和C反应蛋白水平的初探〔J〕.临床荟萃，2005;3(20):3102.

　　11 Pietroiusti A，Diomedi M，Silvestrini M，et al.Cytotoxinassociated geneApositive Hylicobacter pylori strains are associated with atherosclerotic stroke〔J〕.Circulation，2002;(106):5804.

　　12 Muir KW，Weir CJ，Alman W,et al.Ccreactive protein and outcome after ischemic stroke〔J〕.Stroke，1999;30(8):9815.

　　13 Hartmann G，Tschop M，Fischer R.High altitude increases circulating interleukin6，interleukin1 receptor antagonist and Creactive protein〔J〕.Cytokine，2000;12(3):24652.