胰腺移植研究进展

　　作者：李旭伟，李宗文 作者单位：(川北医学院 基础医学院，四川 南充 637007)

　　【摘要】 胰腺外分泌引流、内分泌回流处理方式，血管外科技术，供器官来源及获取等胰腺移植外科技术的进步促进了临床胰腺移植发展。多机制、多靶点免疫抑制剂的开发应用，器官保存液的临床应用，移植免疫生物学等应用基础学科的创新研究继续推动着胰腺移植外科的进步。本文就胰腺移植的进展作一综述。

　　【关键词】 胰腺移植;胰肾联合移植;外科技术;移植外科;免疫排斥;免疫抑制剂;综述文献

　　自1966年首例临床胰腺移植由Kelly和Lillehe[1]在美国Minnesota州立大学完成以来，随着移植外科技术进步和多机制、多靶点免疫抑制剂的联合应用，胰腺移植(主要为胰肾联合移植，SPK)已成为治疗1型糖尿病(T1DM)、1型糖尿病合并终末期肾病肾功能不全(ESRD)及部分2型糖尿病(T2DM)的有效方法[2]。胰腺移植能解除胰岛素依赖，较好维持正常血糖水平[3-4]，改善糖尿病生化代谢状况及患者生存质量，降低糖尿病并发症风险[5]。根据全美器官分配网络(United Network for Organ Sharing，UNOS)、国际胰腺登记中心(IPTR)和器官获取联合网络(OPTN)记录，胰腺有功能存活最长者已达22年，1999-2003年，SPK和PAK术后受者1年存活率分别为95.0%和94.9%应一致，移植胰腺1年存活率分别为 84.7%和78.5%[6];欧洲大样本SPK患者的长期随访结果显示，患者的5年和10年生存率已达8l%和67%，移植胰5年和10年存活率为73%和60%[2]。然而急性胰腺炎、急性膀胱炎、术后感染、血管栓塞、缺血/再灌注损伤、免疫排斥反应等潜在的移植外科技术并发症影响胰腺移植成功率，是导致移植胰腺慢性失功的危险因素[7-13]。

　　胰腺移植主要包括单独胰腺移植(pancreas transplantation alone，PTA)，肾移植后胰腺移植(pancreas after kidney transplantation，PAK)和胰肾联合移植(stimultaneous pancreas-kidney transplantation，SPK)。SPK同时纠正了糖代谢紊乱和尿毒症，胰肾免疫保护作用和移植成功率高，全世界迄今为止80%以上的胰腺移植采用该术式。胰腺移植也分为节段性胰腺移植和全胰腺移植;按供胰来源不同又可分为尸体胰腺移植和活体胰腺移植。胰腺移植由于其内、外分泌处理上的复杂性和手术并发症的严重性，宜在设备技术精良、临床经验丰富的移植中心进行。我国临床胰腺移植始于1982年，由华中科技大学同济医学院附属同济医院于1982年和1989年分别完成了首例单独胰腺移植和胰肾联合移植，浙江大学第一附属医院胰腺移植也较领先，四川大学华西医院在2007年实施了该院第一例临床胰腺移植，国内二十多个移植中心至今约成功开展了200余例临床胰腺移植。而自首例临床胰腺移植成功，四十年来，胰腺移植术式经历了许多变化并存有争议。

　　1 腹部切口及移植部位

　　移植可分为自剑突下10 cm开始直至耻骨联合腹中线切口，或双侧下腹部髂窝部J形(Hockey?鄄stick曲棍球棒形或弧形)切口，腹部横向切口等，尤以腹中线切口感染率最低[14]。胰腺移植部位分为腹膜外及腹膜内移植。目前绝大多数胰腺通过腹中线切口行腹中位腹腔移植或右结肠后腹膜后移植[15]，并多采取门静脉引流，经腹中线切口途径右结肠后腹膜后位移植能减轻移植物周及伤口渗漏;而通过J形髂窝切口或腹部横向切口腹膜外髂窝移植能较好暴露盆部，置髂窝并与髂血管较好吻合，实施胰肾联合移植，但会增加移植物周及伤口感染[16]。

　　2 胰腺十二指肠段吻合方式

　　胰腺移植的难题是胰外分泌的处理，胰腺移植术式的演变就是以如何引流胰腺外分泌为焦点而逐步发展的。全胰腺十二指肠(全胰腺十二指肠瓣，或全胰腺十二指肠袖片乳头)移植物可通过手术吻合小肠或膀胱，即肠引流术(ED， Richard Lillihei，1967，the University of Minnesota)和膀胱引流术(BD，Hans Solligner，1982，the University of Wisconsin)，是胰腺外分泌主要处理方式;而通过胰管内注射氯丁橡胶封堵胰液外分泌(DO)方法常应用于节段性活供体胰腺移植(Jean?鄄Michael Dubernard，1974，Herriot Hospital in Lyon，France)，自上世纪70年代已在临床开展[16-18]。自上世纪六十年代到目前临床胰腺移植逾25，000例[19]，胰腺十二指肠手术吻合小肠或膀胱的方法较多，如手工缝合(内层可吸收连续缝合，外层间断缝合)、线性或环状吻合器缝合;而肠吻合方法还可分为十二指肠与近端空肠、远端回肠直接吻合方法，或Roux?鄄Y等方法，包括端端吻合、侧侧吻合、端侧吻合等方式[20-21]。Hummel R等[22]2007年报道了新的手术技术尝试，他们将移植物的十二指肠与受体十二指肠吻合，即移植物的外分泌部通过受体十二指肠引流。

　　2.1 胰管内注射封堵胰液外分泌法(DO) 随DO发展的节段性移植物在70年代用于临床[17]，80年代器官保存技术得到较快发展，更多移植中心应用尸供胰十二指肠移植物，然而尸供移植物排斥率较高，活供体胰节段性移植物渐受青睐，并在90年代应用于胰肾联合移植，同一胰腺供体可分切为左侧部及右侧部后，可在二受者分别完成移植手术[18]。

　　2.2 膀胱引流法(BD) 在20世纪80年代，BD?鄄SVD促进了全胰腺移植临床效果，BD成为较安全且主要的外分泌引流术式[16]。1983年Cook等[23]首次报道BD术式，1987-1993年大多数临床胰腺采用BD术式[17]，其间美国施行BD手术约占胰腺移植的80%~90%，另据IPTR数据分析表明，在1994-1998年间70%胰腺移植采用膀胱引流作为外分泌方式[18]，而膀胱引流术在单独胰腺移植PTA或PAK手术更受推祟[24]。BD能较好地监测胰腺排斥反应敏感标志物尿淀粉酶，膀胱镜可活组织检查十二指肠黏膜及胰腺移植物，检测诊断早期移植胰腺排斥反应，并能降低移植后近期感染及吻合口渗漏风险，使移植胰腺1年存活率明显提高。胰液经尿道排出术后极易引起远期并发症，如慢性代谢性酸中毒、脱水，血尿，慢性尿道感染、尿道炎、尿道狭窄，返流性移植物急性胰腺炎，出血性膀胱炎等，其中尿道并发症发生率高达79%[25]。

　　2.3 肠引流法(ED) 尽管ED操作相对较复杂，手术失败率较BD术式高，术后易发生肠漏、胰漏、严重腹腔感染等近期并发症，然而ED术式更符合消化生理，不引起代谢性酸中毒。ED常应用于SPK、胰肾联合移植时，可利用超声引导下经皮穿刺肾活检技术和血肌酐监测排斥反应，几乎无远期并发症[26-27]。UNOS资料表明，1999-2003年ED和BD两种手术后患者的1年生存率、移植胰和肾的1年存活率等近期临床效果相似[26]。膀胱引流术泌尿系5年远期并发症较多，20世纪90年代中期以后，随着胰腺移植长期生存率的提高，BD缺点更加明显，约20%~25%的BD因远期并发症需再次手术改为ED，许多移植中心重新主张首选ED。IPTR数据表明，美国肾胰联合移植SPK病例中，ED移植病例在逐步增加，在1994年仅6%采用ED，而到1997年48%采用ED[18]。1998年94%移植中心已开展了ED[17]，ED受到Stockholm移植组多年认同[18];2001-2003年间在美国83%(1550例)的胰肾联合移植施行ED?鄄SPK，BD?鄄SPK比例即下降至17%(318例)[26];ED?鄄SVD也应用于右髂窝单独胰腺移植[16]。

　　3 血管重建方法

　　移植胰腺血管重建和静脉回流的处理方法即胰腺内分泌引流方式，主要有经门静脉回流(portal venous drainage， PVD)和经体循环回流(systemic venous drainage，SVD)两种术式[21，27]。移植物血管栓塞是常见的并发症[21]，预防性使用抗凝药物是预防血栓形成的关键，Oehmann C等[22]发现，通过远处缺血预处理，可以减轻胰腺的缺血/再灌注损伤。

　　3.1 体循环回流方法(SVD) 目前国际上使用较多的是SVD术式，但该术式是胰岛素直接回流入体循环，未经肝脏代谢，可造成高胰岛素血症和脂类代谢紊乱。SVD血管重建方法如供体脾动脉、肠系膜上动脉与髂内髂外动脉分支组成的Y型动脉支干和门静脉分别端侧吻合髂外动静脉血管;将含有腹腔动脉、肠系膜上动脉开口之腹主动脉袖口与受者右侧髂外动脉端侧吻合，供者门静脉与受体髂外动脉端侧吻合;而胰肾联合(同侧整块)移植时，供体肾动脉端侧吻合Y型动脉支干后，供体Y型血管支干、肾静脉、门静脉再分别吻合髂动静脉血管等方法[16]。血管外科技术的进步促进了临床胰腺移植的快速发展。

　　3.2 门静脉回流方法(PVD) PVD术式更符合生理，近年来引起较多重视。美国部分移植中心极力倡导PVD，PVD演化为最佳的胰腺移植内分泌引流方式。20世纪80年代中期，一些移植中心就试图探索全胰腺或节段性胰腺移植门静脉回流方法[13，16]，1984年Calne即有报道，Shokouh?鄄Amiri术式在此基础上有所发展[28]，而Memphis移植组也获得了积极的研究结果[29-30]，1992年Rosenlof等[31]报道了通过脾静脉门静脉系统回流术式，而Gaber等[29-30]修正为经肠系膜上静脉PVD术式，并被大多数胰腺移植中心采用。腹中位或右结肠后腹膜后移植ED?鄄PVD是临床常用的移植术式[16]，而髂窝部BD?鄄PVD也有报道[32]。血管重建方法也较多，如供体Y型动脉支干与受体髂动脉吻合，门静脉襻(含脾静脉)吻合肠系膜上静脉;修整后的胰腺十二指肠移植物用腹主动脉膈下端与受体腹主动脉段端-侧吻合，门静脉与受体肠系膜上静脉端-侧吻合[23];或供体脾静脉延长段端侧吻合肠系膜上静脉，Y型动脉支干端侧吻合髂动脉[32]。而除血管外科缝合方法外，Fogarty气囊式导管，供者髂血管置换等[33]对动脉粥样硬化血管等复杂性血管吻合也是恰当的解决方法。

　　3.3 SVD与PVD对生理代谢的影响 一些临床研究正试图分析比较经体循环回流(SVD)和经门静脉系统回流(PVD)胰腺移植对生理代谢的影响。SVD时，胰岛素并未立即经肝脏循环代谢，而仅40%~60%胰岛素量首次流经肝脏时被消除，使空腹及进食后全身性静脉血胰岛素含量均偏高，且外周胰岛素敏感度降低，胰岛素抵抗有所显现，静脉血葡萄糖水平不稳定。一些研究组结果显示SVD时移植后极低密度脂蛋白(VLDL)消除率减少50%，血浆甘油三酯、载脂蛋白B(apoB)、VLDL水平均升高;Hughes等[]观察到PVD组VLDL、中间密度脂蛋白(IDL)、低密度脂蛋白(LDL)颗粒数量减少或正常化;而Carpentier等[]研究显示PVD组外周胰岛素敏感度提高，而血浆游离脂肪酸(FFA)水平正常;Petruzzo等[]调查显示SVD组高密度脂蛋白(HDL)、甘油三酯水平更高;Bagdade等[]报道SVD组胆固醇酯高于PVD组，表明PVD组可以使胰岛素直接进入肝脏，更有利于胰岛素发挥作用并消除，促进糖代谢，以免引起胰岛素抵抗，避免高胰岛素血症导致的血脂代谢紊乱及与此相关的动脉硬化[16，26]。

　　3.4 SVD与PVD对免疫排斥反应的影响 移植急性排斥反应与慢性移植物失功相关性在胰、肾及其他移植器官多有报道。临床长期随访资料及IPTR中心数据表明PVD对慢性排斥反应潜在的有利作用，其免疫调节作用也能避免同种异体移植物慢性排斥。有研究表明PVD静脉血直接进入肝脏，抗原抗体复合物等在肝脏内得到处理，有利于减少排斥反应的发生[26];且肝脏能促进外周T细胞凋亡，而肝TCRγδT细胞、NKT细胞均可通过诱导Th?鄄2细胞因子反应，抑制Th?鄄1细胞因子反应，而肝树突状细胞功能不成熟，缺乏共刺激因子，抗原呈递为低应答性，从而诱导免疫耐受[28]。

　　Rasmussen等[]分析21例临床肝肾移植发现肝脏对移植排斥反应有保护性作用。一项47例SPK病例分析，其中PVD组17例，SVD?鄄BD组30例，两组免疫抑制方案、人白细胞抗原配型(HLA)相同，随访结果显示SVD?鄄BD组有更高的移植排斥率;Cattral等[]分析连续施行SPK的20例PVD及20例SVD患者并随访1年发现PVD组移植排斥发生率低于SVD组;1995年8月 至 2000年6月间Maryland大学进行的一项280例临床胰腺移植回顾性临床调查分析表明移植物3年存活率SVD组为65%，低于PVD组79%;而3年移植物排斥率SVD组为52%，PVD组为21%(P<0.0001)，SVD组相对PVD组有更高的免疫排斥反应评分(2.33 for SV vs 1.83 for PV，P=0.017)，研究结果并没有年代差异性影响，多因素分析影响胰腺移植物排斥率结果发现，PVD相对危险度RR值最低[28，34]。然而高胰岛素血症对移植患者代谢途径的影响仍不清楚，有关移植胰腺静脉回流方式对免疫排斥、代谢以及移植物长期存活率的影响，仍需进行大样本前瞻、随机性、标准化临床病例研究[35]。

　　4 免疫排斥反应及免疫抑制方案

　　免疫排斥反应是胰腺移植的最主要并发症，并是导致移植胰腺慢性失功的危险因素。排斥反应发生的相关因素包括供受体状况、人白细胞抗原(HLA)配型、器官保存、手术方式、移植感染及免疫抑制方案等。Lo等[]进行的多中心、多因素分析研究认为，HLA不匹配和移植物功能延迟与1年内发生急性排斥反应有明显关系。Agarwal等[]研究表明，近年来HTK冷保存液保存胰腺的效果优于传统的UW 液，且术后排斥反应低，可以作为胰腺移植的标准保存液[26]，而Celsior液也有临床应用[22]。研究结果显示奥曲肽不能明显降低胰腺移植术后胰腺炎、胰漏及急性排斥反应的发生，对移植物和受者近期存活率也无明显影响[36]。

　　早期时代的胰腺移植同其他器官移植一样因免疫排斥事件所致移植失败率高，而免疫抑制剂多为激素和硫唑嘌呤(Aza)联合应用，患者大多难以获得长期生存。1978 年环孢素的出现给移植医学带来了一场革命[21]。胰腺移植术后的免疫抑制治疗可分为免疫诱导治疗和维持免疫抑制治疗，在1983-1993年期间， 胰腺移植后免疫抑制诱导药物多采用多克隆抗体(抗淋巴细胞球蛋白ALG，抗胸腺细胞球蛋白ATG)和单克隆抗体(OKT3)诱导的四联用药(抗体+CsA+Aza+激素)。1994-1997年期间，ATG的应用减少，由原来的90%减少至83%，联合用药由四联转变为三联(CsA+Aza+激素)，Becker等研究认为胰肾移植后采取非诱导治疗方案同样是安全、有效的[26，37-38]。

　　1989年开发出他克莫司(FK506，Tacrolimus)，自1995年以来，FK506在胰腺移植中的应用显著增多，替代了CsA(新一代剂型为Neoral)。Malaise等[]分析205例患者SPK术后使用FK506控制早期重度急性排斥方面较CsA具有明显优势。根据UNOS报告，1997-2003年美国施行各种术式的胰腺移植中，使用FK506诱导和维持治疗的病例达80%以上[21]。1995年，新一代抗代谢药物麦考酚吗乙脂(MMF)取代了Aza， 近年也试用于胰腺移植。Malaise等[]总结205例SPK术后免疫抑制治疗的经验，认为短期ATG治疗能够很好地诱导耐受，联合应用FK506和MMF、类固醇激素和ATG诱导治疗是SPK术后较好的治疗选择[26]。FK506和MMF联合应用使胰腺移植术后早期不用抗T细胞制剂诱导，并使远期撤除激素成为可能，是目前最受青睐的免疫抑制方案[26]。同时以FK506或雷帕霉素(即SRL，Rapa，西罗莫司)作为基础免疫抑制剂，并联合Daclizuma单抗诱导治疗，无激素或极小剂量激素的方案也较佳[37-38]。

　　新型分子抗体介导的免疫耐受诱导选择也更为多样，其中超过50%的患者接受了抗CD25的诱导治疗，2007年底Clatworthy MR[]报道了皮下注射Campath?鄄1H(Alemtuzumab，抗CD52单抗)替代静脉注射的方法;CTLA4?鄄Ig、抗白细胞介素?鄄2受体单克隆抗体(Anti?鄄IL?鄄2R Mab)及Rituximab(抗CD20单抗)，JAKs抑制剂CP?鄄690 550，来源于冬虫夏草的FTY720等为临床排斥反应的靶向性、有效性、安全性治疗提供了新的方向[39]。

　　5 结语

　　临床胰腺移植仅四十余年历史，随着新型免疫抑制药物的开发与应用，移植免疫生物学研究创新，医学影像学监测、实验室生化检测及病理学诊断方法日益革新，移植并发症防治措施、供体器官来源及保存、血管吻合、内外分泌引流术式等外科技术进步，胰腺移植成功率已大幅度提高。寻找更为广泛而安全的供体库成为器官移植界全球性共同关注焦点，活体节段性胰腺和肾脏的联合移植、干细胞和组织工程、异种移植、胰岛移植是未来胰腺移植的探索热点，并促进β细胞再生和免疫耐受诱导策略的药物研发，积累丰富的临床胰腺移植理论和技术，从而为糖尿病患者提供最经济有效的医疗服务保障。

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