结直肠癌肝转移相关临床病理危险因素分析

　　作者：黄辉1，季惠1，黄建昌1，施飞1，全志伟2，杨明2，杜鹏2，翁子毅2　 作者单位：(1.崇明县堡镇人民医院 外科，上海 202157;2.上海交通大学医学院附属新华医院 普外科，上海 200092)

　　【摘要】 目的 分析与结直肠癌肝转移相关的临床病理学危险因素。方法 收集2002年1月至2004年12月经手术切除原发灶、病理证实和完成随访的390例结直肠癌患者的临床病理资料。采用成组病例-对照研究法，将患者分为肝转移和无肝转移两组，选择肿瘤部位、大体类型、肿瘤长径、浸润周径、浸润深度、静脉癌栓、淋巴结转移位置、淋巴结转移数目和组织学类型等因素，用SAS6.12进行结直肠癌肝转移单因素分析和多因素Logistic回归分析，并对有意义的因素进行交互作用分析。结果 单因素分析显示：结直肠癌浸润肠管壁的周径(P=0.022)、浸润深度(P=0.001)、静脉癌栓(P=0.001)、淋巴结转移位置(P=0.001)和肝转移相关;多因素分析显示：静脉癌栓(P=0.005)和淋巴结转移位置(P=0.001)和肝转移相关，静脉癌栓和淋巴结转移位置无交互作用。结论 肿瘤浸润周径、浸润深度、静脉癌栓及淋巴结转移与发生结直肠癌肝转移密切相关，术后病理检查发现伴随有静脉癌栓及淋巴结转移的结直肠癌患者发生肝转移的危险性较大，而癌肿部位、大体类型、肿瘤长径、淋巴结转移数目和组织学类型与肝转移的发生无关。

　　【关键词】 结直肠癌;肝转移;临床病理特征;因素分析

　　Abstract Objective To explore the clinicopathological risk factors of colorectal carcinoma related to liver metastases. Methods The clinicopathologic records and the follow-up data of 390 patients with colorectal carcinoma undergoing operation between January 2002 and Dectember 2004 were collected to be analyzed retrospectively. All the patients were grouped into one with liver metastasis and one without liver metastasis. The collected clinicopathological features included location and size of tumor， pathological grade， histological type， infiltrating depth and circumference， venous cancerous embolus and lymph node metastasis. Univariate analysis and multinomial logistic regression (SAS6.12 for windows) and then correlation analysis were carried out to evaluate the factors concerned. Results Univariate analysis revealed that infiltrating circumference (P=0.022)， infiltrating depth and venous cancerous embolus (P=0.001)， lymph node metastasis (P=0.001) were related to hepatic metastasis. Multivariate analysis revealed that only venous cancerous embolus and lymph node metastasis were related to hepatic metastasis. The analysis of logistic regression illustrated that venous cancerous embolus did not interact with lymph node metastasis. Conclusion Our results showed that infiltrating depth and circumference， venous cancerous embolus and lymph node metastasis are main factors related to liver metastasis from colonrectal carcinoma. Liver metastasis is easy to be found in patients with colorectal carcinoma in which the features are venous cancerous embolus and lymph node metastasis. But location and size of tumor， pathological grade and histological type do not relate with liver metastasis.

　　Key words colorectal carcinoma; liver metastasis; clinicopathological feature; factor analysis 肝脏是结直肠癌远处转移的主要好发器官，约25%的患者在初诊时即发现同期肝转移;而术后3年内另有12%的患者可出现异期肝转移，如不加干预则中位生存期仅9个月[1]。本研究收集了我院及上海交通大学医学院附属新华医院普外科2002年1月至2004年12月期间收治经病理证实的结直肠癌患者临床病理资料并进行统计分析，尝试分析与结直肠癌肝转移相关的临床病理危险因素，以期为结直肠癌肝转移的早期预测及合理治疗提供一定的理论依据。

　　1 资料和方法

　　1.1 一般资料

　　2002年1月至2004年12月，堡镇医院外科(92例)和新华医院外科外科(378例)共收治经手术切除原发灶、病理证实的结直肠癌患者470例，排除失访病例80例，共有390例纳入研究。男223例，女167例，男女之比约1.34：1;年龄22~91岁，中位年龄69岁。结肠癌211例，直肠癌179例。Duke’s A期33例，B期128例，C期140例，D期89例。本组肝转移84例，其中同时性肝转移45例，异时性肝转移39例。肝转移患者中男42例，女42例，年龄30-86岁，中位年龄70岁。肝转移均经术后病理或术前CT检查证实。具体病理资料见表1。

　　1.2 治疗方法

　　本组患者均接受了以手术治疗为主的综合性治疗。390例中行原发灶根治性切除311例，姑息性切除79例;6例同时性肝转移患者在原发癌切除同时接受了转移灶切除术;3例同时性肝转移患者在原发灶切除同时接受了肝叶切除术。术后进展期患者常规行全身化疗(5-Fu+亚叶酸钙+铂剂);89例D期患者中有54例行姑息性放疗;21例肝转移患者于原发癌切除术后行介入化疗。

　　1.3 随访

　　患者术后半年内每月随访一次，半年后每3个月随访一次，形式包括：门诊、信访和电话随访;内容包括：肿瘤标志物、肠镜、CT、B超等;随访截止时间为2007年12月，中位随访时间18个月。本组完成随访390例，随访率82.98%;失访80例，失访原因包括拒访和联系方式更改等。

　　1.4 观察指标

　　以术后病理报告为依据，选择肿瘤部位、大体类型、肿瘤长径、浸润周径、浸润深度、静脉癌栓、淋巴结转移位置、淋巴结转移数目和组织学类型共9个病理因素作为观察指标。

　　1.5 统计学方法

　　将病例分为肝转移组(84例)和对照组(306例)，对上述各因素进行水平分层和数据量化。用SAS6.12统计软件进行肿瘤部位、大体类型、肿瘤长径、浸润周径、浸润深度、静脉癌栓、淋巴结转移位置、淋巴结转移数目和组织学类型等因素对肝转移的相对危险度分析，对于连续型变量肿瘤长径的均数比较采用成组t检验法分析;再将其中有意义的指标用SAS6.12进行二分类多因素Logistic回归(前进法)分析。最后考察与肝转移相关的因素间有无交互作用。

　　2 结果

　　单因素分析结果表明(表1)，肿瘤部位、肿瘤大小、大体类型、淋巴结转移数目和组织学类型与结直肠癌肝转移无关。而浸润肠管壁的周径(χ2=5.24，P=0.022)、浸润深度(χ2=11.09，P=0.001)、静脉癌栓(χ2 =36.52，P=0.001)、淋巴结转移位置(χ2=83.48，P=0.001)和肝转移相关;再将上述4个相关因素进行二分类多因素Logistic回归分析后表明(表2)：浸润肠壁周径(P=0.699)及浸润深度(P=0.203)均与肝转移无关，仅静脉癌栓(χ2=7.82，P=0.005)及淋巴结转移位置(χ2=10.72，P=0.001)和肝转移相关，但静脉癌栓和淋巴结转移位置两个因素间无交互作用(χ2=0.13，P=0.718)。在无淋巴结转移的230例患者中，肝转移者占12.61%(29/230);有肠旁淋巴结转移的142例中，肝转移者占30.28%(43/142);有中间或中央淋巴结转移的18例患者中，肝转移者占66.67%(12/18)，但秩相关分析未能证实，随着癌细胞浸润大血管和细膜根部的淋巴结，肝转移的危险会相应增加(r=0.627，P=0.569)。无论是单因素分析还是多因素回归分析，肿瘤部位、肿瘤大小、大体类型、淋巴结转移数目及组织学类型与结直肠癌肝转移无关。

　　3 讨论

　　结直肠癌术后肝转移是引起结直肠癌治疗失败的主要原因，而肝转移有30%～40%发生在根治性切除术后[2]。本组术后3年肝转移率为11.30%，与文献报道的12%转移发生率基本相同[1]。目前认为发生异时性肝转移可能有三种情况：第一，在最初诊断原发病时，肝内已有微小的转移灶，但未能发现;第二，当原发病灶存在时，已有癌细胞存在于肝脏内，保留着分裂的能力，呈隐匿性生长;第三，原发病灶的癌细胞仅存于血液循环中，但有侵入肝脏、在肝脏内生长的趋势。

　　门静脉系统是结直肠癌肝转移最常见的转移途径。肿瘤细胞自原发灶脱落，侵袭基底膜进入血管或淋巴管，随血流进入肝脏，而CD44等黏附分子能够促进癌细胞与血管内皮的粘附，加速癌细胞的转移进程[3]。本组单因素与多因素分析结果均表明静脉有癌栓的患者发生肝转移的危险显著增加(P=0.001)，与其他文献报道结论类似[4-5]。而单因素分析中浸润深度、浸润周径与结直肠癌肝转移发生的显著相关性表明术中对浸润程度较深、浸润周径>1/2者应加强对肝脏的探查，以免遗漏可能的转移病灶。

　　淋巴结转移与结直肠癌肝转移密切相关，并显著影响患者预后[6]。近年来，许多文献报道了结直肠癌患者淋巴结转移和肝转移相关的分子机制，Saha S等[7]发现，促肝细胞再生磷酸酶-3(PRL-3)基因在淋巴结和肝转移灶中的表达同时高于淋巴结阴性者及无远处转移者。但淋巴结的转移距离和肝转移是否成正相关仍有争议。本组研究中远隔淋巴结发生转移的结直肠癌患者肝转移的危险性较高，但未发现两者存在正相关关系，与周志伟等人[8]的结论相似。肝门淋巴结转移则提示肿瘤的侵袭和转移能力增强，患者预后不良，甚至有学者将其视为结直肠癌远处转移的一个类别[9]。本组合并肝门部淋巴结转移的4例结直肠癌患者术后1年内死亡，死亡原因与遗漏的同期微小肝转移灶未予处理有关。由此我们认为：由于术前常规的B超及CT等检查对于直径在1 cm以下的微小转移灶很难作出明确诊断，故对于癌肿侵犯系膜或侵出浆膜外的患者，术中最好能做冰冻切片，如镜下发现静脉癌栓和淋巴结侵犯则需详细探查肝脏或行术中肝脏B超(能探出直径4 mm的转移灶)检查，以免遗漏微小的转移灶。对于静脉癌栓或远隔淋巴结阳性，但术中探查肝脏未找到明确转移灶的患者，可视情况行预防性门静脉置管化疗，术后必须加强随访。

　　结直肠癌的分化程度和肝转移的关系尚有争论。一些学者认为肿瘤分化程度与结直肠癌肝转移发生无关[10]，亦有学者报道但低分化癌肿更易发生远处转移[11]。本组的低分化癌病例中有37.14%(13/35)发生肝转移，而中高分化病例中有20%(71/355)发生肝转移，二者间表现出明显的差异趋势(P>0.05)，提示应高度重视低分化癌发生肝转移的可能性。

　　综上，我们对390例临床病理资料进行了统计分析，结果表明静脉癌栓及淋巴结转移的结直肠癌患者发生肝转移的危险性较大，是结直肠癌肝转移发生的重要预测指标，术中、术后应加强对此类患者肝脏转移灶的监测;与此同时，单因素统计分析发现与肝转移密切相关的肿瘤浸润周径及深度指标亦应引起足够的重视，加强术中肝脏探查，避免遗漏微小转移灶。

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