肝移植术后重症监护病房细菌感染的临床研究

　　作者：刘昌，张晓刚，于良，仵正，王博，马锋，杨勤玲，杨朵，吕毅 (西安交通大学医学院第一附属医院：肝胆外科;检验科，陕西西安 710061)

　　摘要：目的 分析肝移植术后重症监护病房(ICU)细菌感染的流行病学资料及抗菌药物敏感性，为临床有效预防和控制感染，减少耐药菌株提供依据。方法 回顾性分析2000年11月至2004年6月我院肝移植术后ICU患者病原学资料及其对抗菌药物的敏感性。结果 肝移植ICU细菌感染率高，病原菌多为多重耐药菌，其中革兰阴性菌(G-菌)占47.2%，革兰阳性菌(G+菌)占33.6%，真菌占19.2%。G-菌中以产酸克雷伯菌、不动杆菌、弗氏柠檬酸杆菌以及大肠埃希氏菌为主，对亚胺培南、左旋氧氟沙星最为敏感;G+菌以葡萄球菌属和肠球菌属为主，尤其是肠球菌属明显增多，对万古霉素、丁胺卡那霉素最为敏感。结论 加强肝移植术后ICU的细菌分离及耐药性监测非常重要。依据病原学及抗菌药物敏感性资料合理选择抗菌药物控制感染，有助于减少新的耐药菌株的出现。

　　关键词：肝移植;重症监护病房;细菌感染;抗菌药物

　　The clinical study of bacterial infection in ICU after liver transplantation

　　Liu Chang, Zhang Xiaogang, Yu Liang, Wu Zheng, Wang Bo, Ma Feng, Yang Qinling, Yang Duo, Lü Yi

　　(Department of Hepatobiliary Surgery, First Affiliated Hospital, Medical School of Xian Jiaotong University, Xian 710061;Department of Laboratory Examination,First Affiliated Hospital, Medical School of Xian Jiaotong University, Xian 710061, China)

　　ABSTRACT: Objective To analyze the prevalence of bacterial infection and the drug sensitivity of bacteria in intensive care unit (ICU) after liver transplantation (LT), so as to provide the reference to the effective clinical prevention and control of bacterial infection and drug resistant strain. Methods The distribution of bacteria and their resistance to antibiotics in the ICU of our liver transplantation center from Nov. 2000 to June 2004 were retrospectively analyzed. Results The bacterial infection rate in the ICU after LT was high. Most pathogens showed significant resistance to many antibiotics. The Gramnegative bacillus were 47.2%, among which Klebsiella oxytoca, Acinetobacter, Citrobacter freundii and Escherichia cole were major ones, especially sensitive to Imipenem and LOfloxacin. Grampositive cocci accounted for 33.6%, among which Staphylococcus and Enterococcus were the most predominant ones, especially the latter with obviously high detection rate, mostly sensitive to Vancomycin, and Amikacim. And fungi accounted for 19.2%. Conclusion It is very important to monitor the distribution of bacteria and their resistance to antibiotics in ICU after liver transplantation. Selecting effective antibiotics referring to the etiologic data and resistance of bacteria can help to prevent the drug resistant strain.

　　KEY WORDS: liver transplantation; ICU; bacterial infection; antibacterial agents

　　感染是肝移植术后主要并发症，是影响术后顺利恢复乃至威胁患者生命的重要因素之一。本研究回顾性分析了2000年11月-2004年5月间我院肝移植术后重症监护病房(ICU)分离的医院感染菌株及药物敏感性的资料，探究ICU内获得性感染的流行病学及对抗菌药物敏感性情况，以期为临床合理应用抗菌药物提供依据。

　　1 材料与方法

　　1.1 材料 选取2000年11月-2004年5月间本院肝移植ICU患者呼吸道胆汁、胸腹腔渗出液、血液、中心静脉导管、各种引流管及泌尿道、切口部位等标本检出菌。同一患者同一部位的相同菌种标本，若收集时间在1周内，一般视为同一菌株，不再重复统计。

　　1.2 方法 细菌鉴定采用法国bioMerieux公司Vitek Two全自动鉴定仪。细菌药敏试验采用KB法，依据美国国家临床实验室委员会(National Committee for Clinical Laboratory Standards, NCCLS)各年标准作为药敏判断标准。

　　2 结果

　　2.1 菌株分类及来源 肝移植ICU送检标本293次，共分离病原菌125株。其中细菌101株：革兰阴性菌(G-杆菌)59株(占47.2%，59/125)，革兰阳性菌(G+菌)42株(占33.6%，42/125);真菌24株(占19.2%，24/125)。呼吸道是菌株检出率最高的器官，占病原菌总发生率的55.2%(69/125);腹水8.0%(10/125)和胆道7.2%(9/125)是仅次于呼吸道，位于第2位和第3位的易感器官，再次为血液(3.0%)和中心静脉导管(2.0%)。

　　2.2 抗菌药物敏感率检测

　　2.2.1 G-杆菌分布及药敏结果 G-杆菌占分离出细菌数的58.4%(59/101)。其中产酸克雷伯杆菌、不动杆菌、大肠埃希菌、阴沟肠杆菌、弗氏柠檬酸杆菌是主要致病菌，对亚胺培南、左旋氧氟沙星最为敏感，其次为头孢吡肟和舒普深。嗜麦芽假单孢菌对加酶抑制剂及喹诺酮类药物敏感，碳青霉烯类耐药率达33.3%(表1)。

　　2.2.2 G+球菌分布及药敏结果 G+球菌占分离出细菌数的41.6%(42/101)，其中肠球菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌为主要致病菌。肠球菌占G+菌的23.8%(10/42)，金黄色葡萄球菌占31.0%(13/42)，表皮葡萄球菌占16.7%(7/42)。药敏结果显示，G+球菌对万古霉素、丁胺卡那霉素最为敏感(表2)。

　　2.2.3 真菌感染 主要为酵母样真菌22株(91.2%)，其次为曲霉菌2株，其中1株耐氟康唑，余均对氟康唑、两性霉素敏感。

　　表1 G-杆菌分布及耐药率(略)

　　Table 1 The distribution and resistance of Gramnegative bacillus

　　表2 G+球菌分布及耐药率(略)

　　Table 2 The distribution and resistance of GramPositive coccobacteria

　　3 讨论

　　肝移植患者术前均存在不同程度的低蛋白血症、补体与免疫球蛋白浓度降低及白细胞减少等情况，加之肝移植手术本身时间长 、术中输血较多、手术后各种导管留置 、免疫抑制剂及大剂量广谱抗生素的使用，以及术后ICU特殊环境，均使受体获得性感染机会明显增多。Kollef [1]指出，每一个ICU都应明确本ICU内细菌流行病学以及药物敏感资料，防止滥用抗菌药物。

　　3.1 G+菌、真菌感染率升高的原因 与国内综合ICU及其他肝移植中心ICU比较[27]，我院肝移植术后ICU G+菌所占比例明显增加，占分离出总细菌数的41.6%，其中肠球菌感染严重，占G+菌的42.8%。葡萄球菌属中甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌(MRSA)、甲氧西林耐药肠球菌(MRSE)发生率为38.1%，标本中分离出1株耐万古霉素肠球菌。G-杆菌的分布比较分散，但超广谱β内酰胺酶(ESBL)细菌明显增多，肠杆菌属以肺炎克雷伯杆菌、阴沟杆菌为主;非发酵菌中以不动杆菌、产吲哚黄杆菌为主。

　　G+菌感染率增高可能与我中心肝移植受者中危重患者所占比例较高(43.4%)、术前较长时间使用多种抗生素以及术中、术后广谱抗生素大量应用有关，尤其是将3代头孢菌素作为一线预防用药使用，增加了条件致病菌感染的机会，诱导细菌耐药，这提示我们在今后工作中应引起足够重视。目前常用的头孢菌素青霉素等抗菌药物均是弱易变诱导剂，在杀死敏感菌的同时诱导耐药菌大量繁殖而成为优势菌，从而使抗菌药物的抗菌活性降低。临床广泛应用第3代头孢菌素不仅对阳性菌抗菌活性弱，而且易筛选和诱导MRSA、MRSE和多重耐药的肠球菌生长[8]。有报道在细菌学耐药检测中即使MRSA体外显示对青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类和含酶抑制剂的复方制剂体外敏感，但临床疗效不佳[9]。因此，NCCLS认为该类药物在MRSA、MRSE和多重耐药的肠球菌感染时应视为无效。万古霉素是针对G+球菌感染惟一可靠的抗生素。

　　免疫抑制剂、激素的应用使患者免疫力进一步下降，长期应用抗生素使体内菌群失调，因此移植后容易发生真菌感染。本研究结果显示真菌感染19.2%，但仅以酵母样真菌为主，可能因为目前常用的培养基只适用于酵母菌及类酵母菌生长而不适合非酵母菌生长，且真菌培养要求时间长(>2周)[10]，从而影响培养结果。

　　3.2 肠源性是肝移植术后感染的主要途径 肠道作为机体最大的内源性感染源已渐渐被重视。本研究结果显示，无论是G+菌或G-菌，肠源性菌群均占主导地位53.5%(54/101)。肝移植受者因其术前、术中、术后的特殊性使得肠源性细菌感染发生率较高。终末期肝病时由于肝内单核巨噬细胞系统受损，巨噬细胞及白细胞粘附功能明显降低，容易发生细菌感染并使感染扩散;同时患者术前即存在不同程度的肠壁水肿，肠黏膜屏障受损，加之肝脏解毒功能低下，肠道菌群易通过门脉系统进入血液致全身感染;肝移植术中经历门静脉阻断，肠道存在淤血、缺血以及再灌注损伤，术后因禁食、全胃肠外营养及免疫抑制剂、抑酸剂的应用使肠管黏膜萎缩和肠道屏障作用破坏，必然造成肠道菌群失调、移位，给肠源性感染提供了机会。而移植物本身又可以通过胆道或门静脉的血液与肠道发生种种联系，因而肝移植术后病原菌多来自肠道正常菌群，且具固有耐药性。围手术期肠道去污，术后尽早肠内营养是保护胃肠道黏膜及尽早恢复胃肠道功能的一个非常重要的方法;谷氨酰氨的应用亦有助于提高肠黏膜屏障保护作用。

　　肝移植术后ICU的特殊环境、收治的特殊患者和经常采用的特殊诊疗操作，构成了术后感染的众多危险因素。严格无菌操作、预防污染及交叉感染是降低肝移植ICU感染率的前提条件;同时依据病原学及药敏检测结果，合理选用抗生素，维护患者机体正常菌群的生态平衡，才能最大限度的控制肝移植ICU的医院感染。有报道[1112]抗生素(尤其头孢菌素等广谱抗生素)限制使用和循环使用能有效控制耐药菌感染。我中心已限制3代头孢菌素作为一线用药，而在尚未得到药敏结果前，经验用药选择以左旋氧氟沙星联合哌拉西林/他唑巴坦治疗G-菌感染。

　　对于ICU获得性重症细菌感染，我们均降低免疫抑制剂用量，抗生素采用降阶梯治疗方案，迅速控制感染。结合本研究结果，对于肝移植中心ICU获得性重症细菌感染患者可考虑使用对G-杆菌有良好抗菌活性的碳青酶烯类抗菌药物(亚胺培南/西司他丁)，对G+球菌使用万古霉素。

　　参考文献：

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