原发性胆汁性肝硬化12例临床分析

　　作者：秦新茂 练祥 马军 作者单位：315700 浙江省象山县第一人民医院感染科

　　【关键词】 肝硬化

　　原发性胆汁性肝硬化(PBC)是一种慢性进行性自身免疫性肝内胆汁淤积性肝病，其特征为免疫介导的肝内小胆管进行性炎症性破坏，伴门脉周围炎症，继而肝纤维化、肝硬化，最终肝衰竭[1，2]。过去认为国内罕见，近年来开展了抗线粒体抗体(AMA)的检测，确诊病例渐多，但多在症状期确诊，而国外目前确诊者60%在无症状期[2]。作者对12例PBC患者的临床资料进行回顾性分析，现报道如下。

　　1 临床资料

　　1.1 一般资料 2003年4月至2007年6月本院门诊及住院患者12例。男1例，女11例;年龄36岁～62岁，平均54.6岁。1例确诊时无症状，因体检肝功能碱性磷酸酶(ALP)、谷丙酰转肽酶(GGT)升高发现。2例确诊时已肝硬化，其中1例有食道静脉曲张。首发症状为乏力4例，黄疸3例，皮肤瘙痒2例，2例诊断时已有肝硬化、以消化道出血、牙龈出血为首发症状。临床症状：乏力8例，皮肤瘙痒5例，黄疸4例。其它体征：肝肿大7例，黄疸4例，脾肿大3例。伴随疾病：慢性乙肝2例，胆囊结石1例，甲状腺炎1例，2型糖尿病1例，原发性高血压1例。

　　1.2 血生化检查 应用间接免疫荧光法检测血清AMA及AMA-M2。谷丙转氨酶(ALT)：(230.2±87.5)IU/L,谷草转氨酶(AST)：(227.7±69.1)IU/L,8例查免疫球蛋白，3例IgM升高。

　　1.3 诊断标准[1～3] (1)生化学检查显示胆汁淤积;(2)血清AMA及AMA-M2阳性;(3)影像学检查除外胆道梗阻。

　　1.4 治疗及随访 12例患者中1例失访;1例死于食道静脉曲张出血。10例中2例因经济原因未能予熊去氧胆酸(UDCA)治疗，间断予保肝，降酶治疗。1例间断UDCA治疗。7例坚持治疗(UDCA 0.25/g, 3次/d)，以疗程1年以内血清ALP降至正常值上限(ULN)的1.5倍以内为有效标准，3例有效(分别于治疗2、4、7个月时起效)，3例无效，1例UDCA联合泼尼松治疗5个月时有效。

　　2 讨论

　　PBC是一种累及肝内胆管系统的慢性进展性胆汁淤积性肝病，多见于中年女性，起病隐匿。临床以乏力、皮肤瘙痒、胆汁淤积为主要表现;血生化检查ALP、GGT明显升高;血清自身抗体检查90%～95%AMA阳性，尤其AMA-M2有特异诊断价值;免疫学检查以IgM升高为主;肝脏病理分四期[1，2，4]。

　　2.1 临床表现特点 (1)人口学特征：本组患者确诊时年龄36～62岁;男女比例1：11。PBC多见于30～65岁女性，但也有22、93岁者[5]。PBC有明显遗传易感倾向，家庭成员患病率1%～6%[1，3]，比一般人群高1000倍，以母女、姐妹为多见[5]。(2)症状：本组前三位临床表现乏力、黄疸、皮肤瘙痒为主,与文献报道相似[1，6]。乏力程度与肝功能及肝组织学分期无关，是PBC非特异性的症状[7]。瘙痒可发生于局部或全身，夜间为甚，部分患者月经前可加重[3]，接触羊毛等纤维、着紧身粗糙面料的服装、湿热的环境下可加剧[1]。可首发于妊娠中被误为妊娠瘙痒，妊娠瘙痒分娩后可消失，而PBC自发性消失不常见[5]。(3)伴随疾病：超过80%PBC患者常并发其他自身免疫性疾病，如硬皮病、自身免疫性甲状腺炎、干燥综合征、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、CREST综合征等。尤以干燥综合征多见[1，4，6]。本组1例有甲状腺炎，未见干燥综合征诊断，但有口眼干燥症状。

　　2.2 生化指标 本组患者均有ALP、GGT明显升高。研究表明PBC肝细胞ALP-mRNA表达升高7倍，ALP表达升高3倍[8]。 ALP一般3～5倍升高，在PBC早期即可升到顶点，GGT与ALP伴随升高，可达10倍以上。ALT 、AST通常正常或轻度升高，罕见超过5倍。若ALT、 AST明显升高，要除外其他肝病[3]。本组有2例合并有慢性乙型病毒性肝炎，其ALT、AST升高近8倍。ALT/AST倒置提示肝硬化[9]。IgM可升高但无诊断价值，但慢性胆汁淤积加IgM明显升高可提示PBC[3]。

　　2.3 抗体检测 血清AMA诊断PBC的敏感性达95%，特异性达98%[5]。在许多疾病如药物损害、心肌病、系统性红斑狼疮及某些感染性疾病如结核、丙型肝炎等均可阳性，但M2亚型抗体是PBC的特异抗体。本组患者AMA/AMA-M2均阳性，1例42岁女患者ALP、GGT显著升高，前2次AMA、AMA-M2均阴性，第3次复查AMA、AMA-M2均阳性，以后又2次复查仍阳性。约5%的PBC AMA、AMA-M2为阴性，所谓“自身免疫性胆管炎”，用更灵敏的方法检查，可能所有PBC的AMA可阳性[2]。曾认为AMA滴度与肝组织学及预后无关[3，5]，现有研究表明M2、M4高浓度提示PBC更易进展[10]。

　　2.4 无症状PBC特征 PBC自然演变可分为四期：AMA/AMA-M2阳性、肝功能正常、无症状;AMA/AMA-M2阳性、肝功能异常、无症状;出现慢性淤胆症状;并发肝硬化表现。本组患者确诊时仅1例无PBC相关症状。国内确诊的PBC多为症状期PBC[6]，而国外确诊时60%为无症状PBC[2]。无症状PBC确诊时30%～50%肝肿大，15%脾肿大。与年龄、性别相匹配的健康者比较，无症状PBC预期寿命要短，与确诊时有症状的PBC比较，无症状PBC在异常体征率、肝损程度及肝组织学改变上相对轻,疾病进展相对慢。无症状PBC属PBC早期，5年后约50%可出现症状，但部分PBC即使到肝硬化也无PBC相关症状[11]。

　　2.5 诊断标准 三条中符合二条可作出诊断[1～3]：(1)高滴度血清AMA/AMA-M2阳性(>1:40);(2)淤胆性生化指标超过半年;(3)肝活检符合相应改变。若AMA/AMA-M2阳性，ALP>1.5倍ULN且AST<5倍ULN，无需肝活检可确立PBC诊断,若AMA/AMA-M2阳性，但ALP<1.5ULN或AST>5倍ULN，肝活检对诊断PBC有益[12]。本组患者均由AMA/AMA-M2阳性确诊，均未行肝活检。肝脏影像学检查对诊断并非必要，但可排除大胆管梗阻性疾病[1，3]。AMA/AMA-M2阴性的PBC必需肝活检确诊。

　　2.6 治疗策略 UDCA是唯一被FDA批准用于治疗PBC的药物。在疾病早期使用(13～15mg/kg)可改善肝功能，降低AMA滴度及免疫球蛋白水平，延缓肝纤维化进展，但UDCA并不能阻止PBC患者将来肝功能失代偿或逆转肝功能失代偿，对进展期PBC无明显效果[2]。治疗应个体化，可参考的策略：UDCA为起始治疗，疗程1年，若反应不充分，加秋水仙碱，1年后若反应仍不充分，再加甲氨喋呤，三种药物联合治疗1年若仍无充分反应，停用甲氨喋呤。充分反应定义为：瘙痒消失，ALP降至1.5倍ULN以内，肝组织学改善[1]。免疫抑制剂加UDCA、抗逆转录病毒等治疗初步显示有效，需进一步证实[2]。

　　传统认为乏力、瘙痒、黄疸是PBC的典型症状;目前应认为典型PBC应无症状。PBC应早诊断早治疗。而早诊断的关键是尽早筛查AMA/AMA-M2[4]。AMA、AMA-M2筛查对象：(1)PBC直系亲属;(2)有PBC相关自身免疫性疾病者;(3)中年女患者出现以下之一者：原因不明的乏力、无皮疹的皮肤瘙痒、黄疸、口眼干燥、原因不明的肝肿大;(4)ALP、GGT持续升高超过半年者。对临床高度怀疑PBC者，应反复查AMA/AMA-M2，必要时肝活检。

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