血管生成素及其受体Tie-2在肝细胞癌中的研究进展

作者：杭瑛    作者单位：上海交通大学附属仁济临床医学院，上海 200127     【摘要】  肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）属于血管过多性肿瘤，血管新生在其进展中起重要作用。血管生成素、Tie-2在HCC血管新生、肿瘤进展中有重要作用，而且其表达水平对于HCC预后和术后生存率有提示作用。本文就血管生成素及其受体Tie-2在HCC中的研究进展作一综述。

    【关键词】  血管生成素 受体Tie-2 血管新生 癌 肝细胞 综述文献

    肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是最常见的恶性实体瘤之一[1]，在世界范围内位居最常见癌症第五。我国是人均发病率最高的地区之一[1]。在我国，肝癌病死率位居癌症病死率第二。肿瘤生长依赖充足的血液供给[2]，因此，肿瘤通过多种途径诱导血管原性因子生成[3]。HCC属于血管过多性肿瘤，血管新生在其进展中起重要作用[4]。而血管新生主要取决于血管新生诱导因子和抑制因子之间的平衡[4-5]，血管生成素(angiopoietin)、受体Tie-2是参与其中的重要因子[2]。

    1  血管生成素(angiopoietin)

    　　  血管生成素(angiopoietin)是由血管内皮分泌的血管原性生长因子，是酪胺酸激酶受体Tie-2配体，其包括Ang-1，Ang-2，Ang-3和Ang-4[6-7]。其中Ang-1和Ang-2是最有效的血管新生调节因子[8-9]。

    血管生成素-1（angiopoietin-1，Ang-1）是血管生成素的主要因子。Ang-1广泛表达于胚胎和成人，在体内，Ang-1主要作用通过促进内皮细胞与周围支持细胞的交互作用和黏附从而促进并维护已形成的血管的完整性[10]。

    血管生成素-2（angiopoietin-2，Ang-2）在人类和老鼠中，选择性表达于卵巢、子宫和胎盘，主要作用是降低细胞与基质和细胞与细胞之间的联系，同时Ang-2通过与Ang-1竞争性结合Tie-2从而阻断Ang-1的作用。低氧和血管源性细胞活素刺激Ang-2表达，包括VEGF，并且在肿瘤相关的病理性血管新生和年龄相关的黄斑变性脉络膜新血管形成中均有增量表达[10]。

    Ang-1，Ang-2牵涉肿瘤最初微脉管系统的进一步改型，而且其生物作用经由Tie-2受体介导[11]。且Ang-1和Ang-2在HCC血管发生过程中亦有至关重要的作用[12]。

    在正常肝脏组织中，Ang-1相对于Ang-2更常表达[13]。而在HCC中的癌细胞、肝星状细胞、平滑肌细胞中均可检测到Ang-1表达，而Ang-2表达则显著升高[12]。同时HCC细胞Ang-2[12]和Ang-2 mRNA[9]表达显著高于HCC相邻肝组织和正常肝组织。但在低氧状态刺激下，Ang-1，Ang-2[13]及Ang-1 mRNA，Ang-2 mRNA[12]在肝癌细胞中均无增量表达。

    HCC中，分化良好的HCC的微血管密度显著低于那些中度和低分化的HCC，Ang-2表达则与微血管密度和HCC组织学分级显著相关[4，9]，而且还与HCC侵袭行为和疾病进展密切相关[4]，涉及门静脉癌栓形成 (PVTT)[14]、非癌肝脏转化为HCC过程，并进一步促进肿瘤进展[15]。研究提示，高Ang-2表达还可作为HCC患者治疗性切除术后复发重要预示因子[4]。临床研究进一步发现，Ang-2/1 mRNA比率高的患者术后存活时间明显低于Ang-2/1 mRNA比率低患者，而且Ang-2/1 mRNA比率亦与门静脉侵袭、肿瘤直径、微血管密度水平呈正相关[9]。HCC相对于非癌肝组织所显示Ang-1、Ang-2比例倒置（Ang-2高表达、Ang-1低表达），提示Ang-1，Ang-2，Ang-2/1比率 HCC肿瘤血管新生和进展上有至关重要的作用[13]。

    在VEGF存在的情况下，肿瘤通过改变血管生成素间的平衡使血管生成平衡倾向促血管新生状态。肿瘤血管新生中，尽管血管生成素各自绝对水平会升高或下降，但Ang-1/Ang-2比率主要以Ang-2为变化。故可认为Ang-2是潜在的血管生成开关[11]。

    在VEGF同时存在并表达的情况下，Ang-2以协同方式增加VEGF所介导的HCC发展和血管新生[16]。研究显示Ang-2联合VEGF的过度表达还可显著增加肿瘤的基质金属蛋白酶-2（MMP-2）和基质金属蛋白酶-9（MMP-9）的活性，Ang-2协同VEGF促血管新生活动至少部分经由肿瘤内MMP-2和MMP-9诱导作用而介导产生[16]。同时Ang-2联合VEGF所诱导的肿瘤生长可通过中和抗VEGF受体的单克隆抗体而显著减弱[16]。但在VEGF缺失情况下，Ang-2则导致血管退化[15]。

    虽然VEGF和血管生成素在HCC血管新生中协同互补作用，但Ang-Tie系统可能更为重要[4]。

    尽管内生Ang-2协同VEGF保护肿瘤内皮细胞，但全身性过度表达的Ang-2则可在24 h内导致肿瘤血管大面积退化，而且其诱导的肿瘤血管退化和生长延迟作用不需要VEGF协同抑制。Ang-2通过损坏周细胞范围内的肿瘤脉管系统从而使肿瘤血管床不稳定，同时改善残存肿瘤血管灌注。Ang-2过度表达不影响肿瘤低氧和增殖，但其可在不影响ATP水平的情况下短暂性加剧肿瘤低氧状态，并且可显著抑制肿瘤血管新生、促进肿瘤凋亡和抑制肿瘤生长。同时全身性过度表达的Ang-2肿瘤血管退化期间，Ang-2诱导周细胞功能的衰退。因此增量表达全身性Ang-2在肿瘤血管结构、灌注、氧化及凋亡上有许多潜在的多效性[17]。

    2  Tie-2

     Tie-2属于酪胺酸激酶受体，大量表达于内皮细胞[18]。Tie-2是正常血管发育发展所必须的因子，其通过对血管重构和成熟作用调节而实现[19]，同时Tie-2在血管新生和血管维护中亦有重要作用[17]，其涉及原发血管丛转变为血管的改型及募集周细胞过程[20]。而可溶性Tie-2则可抑制肿瘤血管新   生[21]。Tie-2的配体是Ang-1、Ang-2，配体激活作用是浓度依赖形式， 且研究表明Ang-2激活Tie-2的能力较Ang-1弱， Ang-2可能是Tie-2部分激动剂[18]。目前研究发现Angiopoietin/Tie-2系统和VEGF之间存在精密平衡，其在调整血管生长和维护已存在血管的完整性上具有重要作用[22-23]。

    Tie-2在正常肝组织和分化良好的HCC血管中均有表达，在低分化HCC显著表达，尤其在肿瘤边缘，并于Ang-2表达相一致[19]。而HCC的Tie-2 mRNA表达与相邻肝组织和正常肝组织均没有显著性差异，而且Tie-2 mRNA在HCC呈低水平表达[9]。HCC内皮细胞、肝星状细胞、周细胞均可检测到Tie-2[12]。Tie-2不但参与诱导HCC血管新生、疾病进展[20]，   而且其表达水平与HCC肿瘤直径大小[20]、门静脉侵袭紧密相关[24]。同时Tie-2还可通过Ang-Tie-2信号途径调节肿瘤血管内皮细胞和周细胞快速改型[19]。

    3  血管生成素及其受体Tie-2在血管新生抑制治疗肝细胞癌方面的应用前景

    在我国，肝癌患者中约90％有HBV背景，最新研究表达HBx（乙肝病毒X蛋白反式作用子）的肝细胞和受激星形细胞能显著诱导Ang-2表达，而慢性乙肝病毒感染患者所表达的Ang-2则可促进病理性血管新生和HCC进程[25]。

    在肿瘤治疗方面，虽然肿瘤有非常明显的异质性，但其共同特点为血管新生的增强。其血管新生抑制治疗优势为[26]：①单根血管通常为数以千计的肿瘤细胞提供营养，只需被破坏一点就能阻断相关上下流域的血流量。②局部血液凝固形式的改变可能就足以破坏肿瘤，而不是通过破坏内皮细胞。③内皮细胞是标准的二倍体，不易基因突变而产生药物抵抗。④血流量，作为生物活性的代理标志，在临床中易测量。⑤血管功能一过性影响可能就足以破坏内皮细胞。

    HCC属于血管过多性肿瘤，血管新生在其进展中起重要作用。血管生成素、Tie-2在HCC血管新生、肿瘤进展中有重要作用，而且其表达水平对于HCC预后和术后生存率有提示作用。因此， 阐明血管生成素及其受体Tie-2在HCC中的具体作用机制，对于HCC的发生以及控制治疗疾病的发展具有重要意义，并可能成为HCC肿瘤血管新生重要的潜在治疗靶点。

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