血清AFP半衰期对早期预测HCC肝移植术后复发的临床价值

作者：李江　臧运金　李威　关兆杰　李文成　沈中阳    作者单位：中国人民武装警察部队总医院　肝移植研究所　（北京　100039）

【摘要】  目的：通过研究肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）患者肝移植术后的血清甲胎蛋白（α-fetoprotein, AFP ）的动态变化及下降过程中半衰期（T1/2）的长短与肝癌术后复发的关系，探讨AFP T1/2对预测移植术后HCC复发的临床价值。方法：回顾性分析我院58例术前血清AFP阳性（AFP＞25 μg/L）,且超过Milan标准的HCC患者，观察肝移植手术后的AFP动态变化并计算其下降过程的T1/2，研究AFP T1/2与移植术后肝癌复发的相关性，评估AFP的T1/2对预测HCC移植术后复发的价值。结果:移植术后复发组的血清AFP T1/2要明显高于未复发组（P＜0.01）。当AFP T1/2＜6.5 d时，移植术后肿瘤复发转移的概率较小，远期预后较好。当AFP T1/2＞6.5 d时，复发转移的发生率要明显高于前者。根据患者移植术后的AFP的动态变化分为3组，A组（血清AFP 1个月内降至＜25μg/L）、 B组（血清AFP于2个月内降至25 μg/L以下）和C组（AFP于2个月内始终未降至25μg/Ll以下或是下降后再次回升），结果显示C组的复发率（85.7%）要明显高于A组（20％）和B组（33.3％），P均＜0.05;A组和B组之间没有明显差异（P＞0.05）。结论:移植术后血清AFP的动态变化与肿瘤的复发密切相关。血清AFP的T1/2对于早期预测HCC肝移植术后的复发有重要价值。

【关键词】  肝细胞癌·肝移植·甲胎蛋白·半衰期

    Value of serum α-fetoprotein half-life in early recurrence after liver transplantation for hepatocellular carcinoma

    LI Jiang1, ZANG Yun-Jin2, LI Wei2, GUAN Zhao-jie2, LI Wen-cheng2, SHEN Zhong-Yang2

    1Medical College of Shandong University  （Jinan 250012, China）

    2Department of liver transplantation of Chinese People's Armed Police General Hospital （Beijng 100039, China）

    【ABSTRACT】 Objective: To evaluate serum α-fetoprotein （AFP） half-life and tumor recurrence after liver transplantation （LT） for hepatocellular  carcinoma （HCC） patients. Methods: Serum AFP alterations of 58 HCC patients whose serum AFP were positive （AFP＞25 μg/L） before transplantation were followed-up following liver transplantation. Patients were divided into three groups according to the postoperative time of serum AFP below 25 μg/L, group A （within 1 month ），group B （within 2 months ） and group C（no decreasing or rising after decreasing）. Results: The average half-life time of serum AFP of recurrence group was obvious longer than that of the non-recurrence group （P＜0.01）. When the half-life of serum AFP was below 6.5 days, the recurrence rate was lower, and the prognosis was better. The recurrence rate in group C （85.7%） was higher than those in group A and group B （group C vs group A, P=0.009, group C vs group B, P=0.033）. The recurrence rate between group A and group B was not significantly different（P=0.230）. Conclusion: Serum AFP level had close correlation with tumor recurrence following liver transplantation in HCC patients. 

    【KEY WORDS】Hepatic cellular carcinoma·Liver transplantation·α-fetoprotein·half-life

　　甲胎蛋白（α-fetoprotein,AFP）是早期诊断肝细胞癌（hepatocellular  carcinoma ,HCC）的重要指标，其在肝癌治疗后的动态变化也常常用以评估治疗效果和预测术后HCC的复发。通过回顾性的分析我院2004年2月—2006年2月58例HCC患者移植术后的血清AFP动态变化，并计算血清AFP的T1/2，评价AFP的T1/2与移植后HCC复发的相关性。

    1 　资料与方法

    1.1　研究对象　2004年2月—2006年2月，中国人民武装警察部队总医院肝移植研究所共实施335例肝移植手术，其中132例经术后病理学确诊为HCC，占手术总例数的39.4%。132例患者中有58例术前血清AFP为阳性（＞25 μg/L）,且肿瘤范围超出Milan标准。其中男51例，女7例;年龄34～71岁，中位年龄51岁； 52例患者术前HBsAg（+）,4例患者术前为HCV（+），2例患者为酒精性肝硬化合并原发性肝癌。9例患者移植前有TACE 史，15例患者术前有肝切除史，13例合并门静脉主干或分支癌栓，22例肿瘤直径>5 cm。

    1.2　入组标准　术前血清AFP＞25 μg/L；肿瘤超过Milan标准（单个肿瘤直径＜5 cm,或肿瘤总数不超过3个，单个直径＜3 cm,且直径之和＜5 cm,没有远处转移，无血管侵犯）；手术成功且围手术期（术后1个月）未出现严重的手术并发症；术后按规定时间定期随访（排除失访及因非肿瘤复发死亡患者）。

    1.3　方法　58例肝移植均采用经典非转流原位肝移植术式，手术均为临床根治性，术中均采用舒莱或赛尼哌加激素诱导，术后使用他克莫司（FK506） ,霉酚酸酯和激素的三联免疫抑制剂用药方案。为了计算血清AFP T1/2， 58例患者于术前1天检测血清AFP,术后当天和以后每周复查1次，均采用放射免疫法,直至AFP降至正常水平或是复发、死亡（所有AFP检测均由本院放免科负责，并使用同样的药盒及试剂）。

    AFP T1/2计算公式:

    0.693 ×两次检测AFP的相隔时间

    T1/2= ———————————————

    InX-InY

    InX和InY是两次检测AFP水平的自然对数，X和Y均取自AFP下降到正常水平之前的时间点。

　　对所有患者常规随访（随访间隔为术后3个月内1次/2周；术后3个月～半年为1次/3～4周；术后半年以上为1次/月） ,进行动态AFP监测、B超、胸片及全身骨骼ECT等检查，观察患者移植术后肿瘤复发转移情况。根据术后1年随访结果将58名患者分为复发组和未复发组，比较两组患者的AFP T1/2均值的差异。将AFP T1/2 ＜6.5 d的患者的复发率与T1/2 ＞6.5 d的患者进行比较，探讨两组患者术后复发情况是否具有显著差异。根据患者移植术后的AFP的动态变化分为3组，A组（血清AFP 1个月内降至＜25 μg/L）、 B组（血清AFP于2个月内降至＜25 μg/L）和C组（AFP于2个月内始终未降至<25μg/L或是下降后再次回升），分析3组患者术后复发率，评估术后AFP的动态变化对肿瘤复发的预测价值。以上均应用统计软件SPSS 10.0进行分析。

    2　结果

    2.1　肝移植术后肝癌复发情况　全组患者均获随访，随访时间2.5～22.8个月，平均随访时间为12.7个月。总体复发率为41.4%（24/58），平均复发时间为（4.5±0.7）个月，常见的复发部位依次为肺（13.4%）、肝（9.0%）和淋巴结（3.4%）等。未复发组患者的AFP T1/2为1.8～6.4 d，中位AFP T1/2为4.3 d,平均秩次23.72；复发组患者的血清AFP T1/2为2.6～13.6 d，中位AFP T1/2为6.5 d，平均秩次35.77；两组具有明显的统计学差异（P＜0.01）。

    2.2　AFP T1/2与肿瘤复发的关系　通过统计学分析发现，当AFP T1/2＜6.5 d时，移植术后肿瘤复发转移的概率较小（25.0%），远期预后较好（P＜0.01）。当AFP T1/2 ＞6.5 d时，复发转移的发生率要明显高于前者（77.8%，P＜0.01）。

    2.3　术后AFP动态水平的监测　结果显示C组的复发率（85.7％）要明显高于A组（20.0％）和B组（33.3％），P均＜0.05。A组和B组之间没有明显差异（P＞0.05）。

    3　讨论

　　肝癌复发一直是影响肝癌肝移植患者手术预后的重要因素，也是困扰广大临床医生的难题。国外HCC肝移植术后的肝癌复发率为25%～67%［１］，直接影响移植疗效，因而如何预防肝移植术后肿瘤复发变得尤为重要。然而对于术后肿瘤复发缺乏早期预测指标，通常只能通过定期行胸片、肺脏及腹部CT等影像学检查来判断，一旦确诊即已失去了治疗的最佳时机。提高肝癌患者术后长期生存率的关键是寻找与HCC肝移植术后肿瘤转移复发相关的预测指标，从而指导临床治疗。

　　血清AFP已作为原发性肝细胞癌的诊断性肿瘤标志物，10%～30%的原发性HCC患者血清AFP呈阴性（<25 μg/L） ［2］。由于这部分患者术后肿瘤的复发一般不伴有血清AFP的升高，AFP对预测复发价值不高，因而不作为研究对象。

　　此外，目前多数移植中心在肝癌肝移植适应证选择上采用Milan标准，从肿瘤数量、大小、组织学分级、血管浸润等方面评价肝癌肝移植的预后及预测复发。资料显示，符合Milan标准的HCC患者远期预后良好，且术后5年生存率与肝脏良性肿瘤术后生存率相近［3］。由于本研究主要针对有明显复发趋势的肿瘤患者，因而选取超出Milan标准的患者作为研究对象。

　　本研究将血清AFP的T1/2应用于HCC患者移植术后肿瘤复发的研究中，与血清AFP相比能够达到更早的诊断肿瘤转移与复发的目的。AFP T1/2的临床价值已经得到公认，万得森等［4］曾用AFP T1/2预测了肝癌患者治疗后的生存率,认为肝癌治疗后AFP下降不受肝细胞再生影响；同时,肿瘤大小、肝硬变以及治疗前AFP值对AFP T1/2均无影响。AFP T1/2为3.0～9.5 d的患者1、3和5年生存率分别为96.4%、62.5%和57.6%［5］,但尚无研究阐述AFP T1/2与肝癌患者治疗后复发与转移的关系。本研究发现HCC肝移植术后患者复发组的血清AFP T1/2要明显高于未复发组，且当血清AFP T1/2 ＜6.5 d时，患者移植术后复发与转移的概率较低。

　　研究发现，在清除病灶以后，AFP一般可逐渐降至正常，若AFP降至正常的时间较长或不能降至正常水平，往往提示存在微转移或微病灶，且复发率较高［６］。本研究发现，血清AFP未能在2个月内降至正常范围内或是降至正常后再次上升者，肿瘤复发和转移的概率较高；相反，在2个月内（甚至1个月）降至正常者，复发和转移的概率较低。因此，肝移植术后复查AFP，若在2个月内仍未降至正常，应引起注意。此时行全面的检查，包括胸片、CT、B超以及全身骨骼的ECT，以便早期发现病灶，进行及时有效的治疗。

【参考文献】[1] Jonas S, Steinmiiller T, Settmacher U, et al. Liver transplantation for recurrent hepatocellular carcinoma in Europe[J]. J Hepatobiliary Pancreat Surg, 2001,8（5）:422-426.

[2] Fiorentino M，Altimari A, Ravaioli M, et al. Predictive value of biological markers for hepatocellular rarrinoma patients treated with orthotopic liver transplantation[J]. Clin Cancer Res, 2004,10（5）:1789-1795.

[3] Vnitt E，Marshall A，Gelson W, et al. Tumour Lympholytic Infiltrate and Recurrence of Hepatocellular Carcinoma Folloeing Liver Transplantation[J]. J Hepatol, 2006,45（2）:246-253.

[4] 万德森,李锦清,陈敏山,等.原发性肝癌切除术后血清甲胎蛋白T1/2的测定及其临床意义[J].中华消化杂志,1995,4（15）:206-208.

[5] 刘树林,齐为民,李斌，等.甲胎蛋白生物T1/2与肝癌复发转移的关系[J].免疫学杂志,2001,2（17）:135-137.

[6] Schmilovitz-Weiss H, Stemmer SM, Liberzon E, et al. Quantitation of alpha- fetoprotein messenger RNA for early detection of recurrent hepatocellular carcinoma:a prospective pilot study[J]. Cancer Detect Prev, 2006,30（2）:204-209.