肝移植在乙型肝炎相关终末期肝病中的应用

    作者：周克俭　任鹏　王福贻　张峰刚　刘光生　李洪林    作者单位：山东省滨州市中心医院　肝胆外科　（山东　滨州　251700）

    【关键词】  终末期肝病·肝炎，乙型·肝移植

    肝移植是目前治疗终末期肝病的唯一有效办法。乙型肝炎相关终末期肝病是我国肝移植最重要的适应证。我院于2005年11月21日和2006年2月16日分别对1例乙型肝炎后晚期肝硬化患者和1例肝细胞癌患者实行了同种异体背驮式肝移植，总结报道如下。

    1　资料与方法

    1.1　一般资料　病例1：患者男，52岁，因反复腹胀，乏力，纳差10年余，伴皮肤巩膜黄染3个月入院。10年前发现乙型肝炎标志物阳性，HBsAg（+），HBeAb（+），HBcAb（+），转氨酶升高并发现腹水，诊断为乙型肝炎后肝硬化。给予保肝、利尿和营养支持等治疗。近3年病情加重，每年住院3～4次，持续腹胀，长年口服利尿药。3个月前出现尿黄、巩膜黄染，利尿剂加量后，腹胀不能缓解。体格检查：重度营养不良，皮肤巩膜黄染，肝掌，蜘蛛痣，蛙状腹，腹壁静脉迂曲，左肋缘下5 cm可触及脾。实验室检查：血清总胆红素（TBIL）38.4 μmol/L，，血清直接胆红素（DBIL）14.7 μmol/L，血清总蛋白（TP）58.7 g/L，血清白蛋白（Ab）28.3 g/L，ALT 53.3 U/L， BUN 9.6 μmol/L，HBsAg（+），HBeAb（+），HBV-DNA定量 5.04×105，活化部分凝血激酶时间（APTT）40.15 s，凝血酶时间（TT）15.3 s。胸部X线示右侧胸膜肥厚粘连、钙化。腹部B超示肝脏形态失常，体积缩小，前后径6.67 cm，左右径14.0 cm，上下径8.7 cm，肝内光点增粗，回声增强；脾大，肋间厚5.92 cm；腹腔内探及大量腹水。诊断：乙型肝炎后肝硬化，门静脉高压症，肝功能不全。

    　　病例2：患者男，57岁，因乙型肝炎标志物阳性19年余，B超发现肝脏实质性肿块半月入院。体格检查：皮肤巩膜无黄染，体表淋巴结未触及。肝脾肋缘下未触及，腹水征（-）。实验室检查：TBIL 16.04 μmol/L，DBIL 5.5 μmol/L，Cr 81.6 μmol/L，HBsAg（+），HBeAb（+），HBcAb（+），HBV- DNA定量＜1×103，癌胚抗原（CEA）>3.46 ng/mL，凝血酶原时间（PT）11.6 s，APTT 27.8 s，TT 16.0 s。胸部X线示右侧胸膜肥厚粘连、钙化。B超示肝脏形态失常，体积缩小，肝内回声增强，不均质；于肝内探及多个偏低回声结节；肝左叶较大者1.79 cm ×1.24 cm，肝右叶内显示一约5.76 cm×3.53 cm低回声团块，边界清，形态不规则；脾大，肋间厚4.92 cm；未见腹腔内腹水。诊断：原发性肝癌，乙型肝炎后肝硬化。病理学检查确诊为肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）。

    1.2　手术方式及术后处理　选用乙型肝炎标志物检测阴性的同种异体尸体肝脏，常规手术切取供肝，UW液保存，胆道常规冲洗，供肝保存时间7～15 h。采用同种异体背驮式植入供肝，依次对端吻合供肝肝后下腔静脉与受者肝后下腔静脉、供肝门静脉与受者门静脉、供肝动脉与受者肝动脉和供肝胆管与受者胆管，不放T管支撑引流。

    　　术后常规应用头孢类抗生素5～7 d，同时应用抗真菌药物。若继发感染则按细菌培养结果换用敏感抗生素。免疫抑制剂应用环孢霉素（CSA）、骁悉，和激素三联用药。术前、术后常规应用拉米呋啶，术中及术后加用乙型肝炎免疫球蛋白，术前肝癌患者行全身静脉化疗2次，术后未行化疗。

    1.3　随访　出院后严格定期随访，指导用药。前半年每半月1次，后半年每月1次，1年后隔月1次，复查肝肾功能、血常规、免疫抑制剂血药浓度、乙型肝炎标志物、AFP、HBV-DNA定量及腹部B超。

    2　结果

    　　移植后1例出现肺部感染及胸腔积液，无胆道胃肠及血管并发症，未见急性排斥反应。使用免疫抑制剂过程中，HCC受者曾经出现BUN、Cr升高，转氨酶升高，经及时调整免疫抑制剂量及更换药品，肝肾功能恢复正常。

    　　第1例肝移植受者已存活24个月，第2例已存活22个月，均能从事日常生活劳动，各项实验室及影像学指标均正常。

    3　讨论

    　　肝移植是目前唯一有效治疗终末期肝病的方法。乙型肝炎相关性肝脏疾病包括急性肝功能衰竭、肝硬化、门脉高压病和原发性肝细胞癌等。在无预防措施情况下，乙型肝炎相关性肝病患者肝移植后HBV的感染率高达67％～80%，肝移植后一旦乙型肝炎复发，其病死率明显上升，3年生存率仅44%。此外，不加选择的对肝癌尤其是晚期肝癌患者进行肝移植治疗，术后肿瘤复发，也是肝移植术后期死因之一。20世纪90年代中期，新的抗病毒药物和预防复发策略的问世，受者选择标准的严格掌握，明显提高了乙型肝炎相关性肝病患者肝移植后的长期生存率。

    　　肝炎后肝硬化晚期患者进行肝移植最理想的时机是患者病情严重，不做肝移植难以延长生命，但又能安全耐受肝移植。美国肝病研究所协会认为手术时机为普通支持治疗下1年生存期机会<90%，即不做肝移植的生存期低于大多数移植中心的肝移植生存期［１］。国际相关组织工作指南建议标准如下：Child-Pugh评分>9分；利尿剂无效的腹水；门脉高压出血，内镜治疗无法控制；发生自发性腹膜炎；反复出现肝性脑病；有可能出现可逆性的致命性的肝外表现，包括肝肾综合症，门肺静脉高压和蛋白质热量营养不良［２］。

    　　乙型肝炎复发是影响肝移植患者长期生存的主要因素。临床上面临的3个重要问题是肝移植术后如何预防乙型肝炎复发，非乙型肝炎相关肝病移植术后如何预防新生HBV感染的发生，肝移植术后如何治疗HBV感染。预防乙型肝炎复发的方法包括乙型肝炎免疫球蛋白（HBIg）的应用，抗病毒药物拉米呋啶、泛昔洛韦的应用，主动免疫，联合措施，等等。我们采用HBIg+拉米呋啶联合方案：术前、术后口服拉米呋啶100 mg/d，术中静脉推注HBIg 4 000 U，术后1周每天静脉推注HBIg 1 000 U。

    　　HCC是最常见的恶性肿瘤之一，居肿瘤死亡原因的第3位。肝移植治疗HCC当前存在的主要问题是受者选择标准和术后肿瘤复发的防治。由于近年来采用了严格的受者标准标准，HCC患者肝移植的5年生存率从63%升到74%，几乎接近非HCC肝移植后的长期生存率。现有的标准包括：1）Milan标准。小单一癌灶，直径<5 cm；不超过3个，每个直径<3 cm；无血管浸润；无肝外转移。2）UCSF标准。单个肿瘤直径<6.5 cm或肿瘤数目<3个，最大直径不超过4.5 cm，总的肿瘤直径≤8 cm；无肝外转移。至于何种标准理更为恰当，仍存在争议。Yao等［３-４］对70例肝癌肝移植患者分别应用Milan标准及UCSF标准进行评估，发现符合Milan标准与超过Milan标准却符合UCSF标准的患者，其术后2年生存率仍达86%。因此，一些学者建议适当放宽肝癌肝移植的标准。Poon等［５］报道135例65岁以下合并肝硬化的小肝癌患者肝切除术后1、3和5年生存率分别为90％、76％和70％，Bechstein等［６］报道52例小肝癌患者行肝移植，术后1、3和5年生存率为88％、80％和71％，两项研究生存率接近，但前者1年和5年无瘤生存率为74％和36％，后者为83％和60％；5年复发率前者为82.6％，后者为11.1％；10年生存率前者为35％，后者为60％，故小肝癌患者在术后无瘤生存和长期存活方面，肝移植疗效优于肝切除术。肝移植的优点在于完全切除了肿瘤组织，同时切除了病变肝脏，去除了肝癌发生的“土壤”。但必须同时考虑移植手术的风险、供肝短缺、等待供肝时间、经费和终生服用免疫抑制剂等因素。

    　　如何预防HCC肝移植术后复发和转移尚无统一意见。有学者术后常规进行预防化疗，有学者不主张术后常规化疗［７-８］。HCC肝移植术后复发是影响受者术后长期生存的最重要原因，为提高术后生存率，可行肝动脉栓塞化疗、经皮射频消融、全身化疗、肝部分切除、再次移植等治疗。

【参考文献】[1] Murray KF, Carithers RL Jr. American Association for the Study of Liver Diseases．AASLD practice guidelines:Evaluation of the patient for liver transplantation[J]． Hepatology, 2005, 41（6）:1407-1432．

[2] 丁义涛.乙型肝炎相关性肝脏疾病的肝移植治疗[J]. 肝胆外科杂志，2005，14（2）:91-93.

[3] Yao FY, Ferrell L, Bass NM, et al. Liver transplantation for hepatocellular carcinoma： expansion of the tumor size limits does not adversely impact survival[J]. Hepatology, 2001,33（6）:1394-1403.

[4] Yao FY, Ferrell L, Bass NM, et al. Liver transplantation for hepatocellular carcinoma: comparison of the proposed UCSF criteria with the Milan criteria and the Pittsburgh modified TNM criteria[J]. Liver Transpl, 2002,8 :765-774.

[5] Poon RT, Fan ST, Lo CM, et al. Long-term survival and pattern of recurrence after resection:implications for a strategy of salvage transplantation.[J]. Ann Surg, 2002, 235（3）:373-382.

[6] Bechstein WO, Guckelberger O, Kling N, et al. Recurrence-free survival after liver transplantation for small hepatocellular carcinoma[J]. Transpl Int, 1998,11:s189-192.

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[8] Leung TW, Tang AM, Zee B，et al. Factors predicting response and survival in 149 patients with unresectable hepatocellular carcinoma treated by combination cisplatin, interferon-alpha, doxorubicin and 5-fluorouracil chemotherapy[J]. Cancer, 2002,94（2）:421-427.