肝性脑病发病机制的研究进展

　　作者：迟鑫姝,卢金婧　　作者单位：辽宁沈阳,中国医科大学附属盛京医院

　　【摘要】肝性脑病是各种严重肝脏疾病所致的以代谢紊乱为基础的神经、精神综合征。其发病机制比较复杂而且是在多种因素共同作用下发生。国内外学者经过多年研究，对肝性脑病发病机制提出多种假说，但目前仍没有一种理论能够满意解释肝性脑病时肝脏功能异常、神经系统紊乱与临床表现之间的相互联系。本文就对肝性脑病的发病机制进行综述。

　　【关键词】 肝性脑病,肝硬化,发病机制

　　[Abstract] Hepatic encephalopathy is a serious liver disease caused by a metabolic disorder of the neural basis of mental syndrome The complexity of the pathogenesis but also in a variety of factors occurred Scholars at home and abroad after many years of research on the pathogenesis of hepatic encephalopathy in multiple hypotheses, but is still not satisfied with a theory to explain the hepatic encephalopathy of liver dysfunction, nervous system disorders and clinical manifestations between This article discusses on the pathogenesis of hepatic encephalopathy

　　[Key words] hepatic encephalopathy; cirrhosis; pathogenesis

　　肝性脑病(Hepatic encephalopathy)又称肝昏迷，是严重肝病所致的以代谢紊乱为基础的中枢神经系统功能失调综合征，其主要临床表现为性格改变、智力减退、意识障碍、行为失常和昏迷等。肝性脑病的发病机制比较复杂而且是在多种因素共同作用下发生，因其病因不同其发病机制也各不相同。

　　1 氨中毒学说

　　血氨增高是肝性脑病发生的最重要因素。约有80%的氨在肝脏代谢，转化为尿素及谷氨酰胺。肝功能减退时，肝脏将氨转化为尿素的能力减弱，如果存在门体分流，肠道来源的氨不经肝脏解毒而直接进入体循环，并通过血脑屏障进入中枢系统。

　　氨对中枢神经系统的毒性作用主要是干扰脑的能量代谢。血氨过高可以抑制大脑的三羧酸循环，使消耗大量能量，最终导致大脑细胞能量供应不足，代谢紊乱。刘洪艳等[1]对肝硬化大鼠模型的研究证实，氨不仅是诱发脑细胞凋亡的一个重要因素, 而且发现氨可以促进脑细胞凋亡。

　　2 氨基酸代谢失衡学说

　　正常人大多数氨基酸如芳香族氨基酸(AAA)主要在肝脏降解，而支链氨基酸(BCAA)主要在肌肉、肾脏和脑中降解。肝功能衰竭时氨基酸代谢紊乱，AAA在肝脏中降解减少，故血氨浓度升高。与此同时胰岛素在肝内灭活降低，血中升高的胰岛素促进BCAA进入肌肉降解增多，导致血浆BCAA浓度下降。因此进入脑组织的AAA增加，可形成假性神经递质阻碍神经冲动的传导。蒋音等[2]研究发现，BCAA/AAA值的测定在一定程度上能反映肝脏受损情况，其比值越低,肝脏受损越严重,且容易出现肝性脑病。

　　3 神经递质的改变学说

　　神经递质分为兴奋性和抑制性两类，正常情况神经细胞的冲动传导依靠神经递质来完成。

　　31 γ-氨基丁酸/苯二氮艹 卓(GABA/BZ)复合体学说 γ-氨基丁酸(GABA)是脑内重要的抑制性神经递质，与大脑突触后神经细胞膜上的GABA受体结合。GABA受体和其他两个受体蛋白即苯二氮艹 卓受体及巴比妥受体紧密相连，组成GABA/BZ复合体，共同调节Cl-通道。在肝功能衰竭和门体静脉分流时，血中GABA浓度升高易通过血脑屏障并激活GABA受体，即可使GABA/BZ受体也被激活。Cl-通道开放使大量Cl-内流，导致神经细胞膜过度极化而不易除极，神经冲动传导被抑制。李晓青等[3]研究发现，肝性脑病时海马各区α1、β1表达均显著增强, 海马CA1和γ2区表达增强，在这些区域GABA能张力增强, 可能与肝性脑病患者出现的情绪改变, 昼夜睡眠颠倒等现象的发生有关。

　　32 假性神经递质学说 芳香族氨基酸如酪氨酸、苯丙氨酸等在肠道内转变为酪胺和苯乙胺。肝功能正常时这两种胺在肝内被分解。肝功能衰竭时，清除发生障碍，此两种胺进入脑组织形成β-羟酪胺和苯乙醇胺。后二者的化学结构式与兴奋性神经递质去甲肾上腺素相似，但不能传递神经冲动，被称为假性神经递质。假性神经递质的存在使得兴奋不能正常地传到大脑皮质而产生异常抑制，故出现意识障碍与昏迷。

　　4 星形胶质细胞功能学说

　　脑氨代谢的主要场所在星形胶质细胞。星形胶质细胞是肝性脑病时受损伤的最关键细胞。不同的肝损伤脑星形胶质细胞水通道蛋白4(AQP-4)、胶质原纤维酸性蛋白(GFAP)蛋白表达存在差异。宋正己[4]对肝损伤大鼠的实验研究得出, 急性肝功能衰竭组AQP-4表达增加、GFAP表达下降, 表现为严重的脑病和脑水肿。

　　5 5-羟色胺学说

　　5-HT在神经系统分布广泛，是参与调解大脑皮质唤醒反应的重要神经递质，对于保持清醒状态，调节睡眠节律起着重要作用。肝性脑病患者脑内5-羟色胺降解增加，使患者的睡眠节律紊乱，产生嗜睡、昼睡夜醒等临床表现。宋闽宁等[5]对大鼠肝性脑病的研究发现，肝衰竭肝性脑病时5-HT有异常升高，应用5-HT受体拮抗剂可见脑组织病理损伤较轻,死亡率降低。

　　6 锰离子学说

　　肝是锰排泄的重要器官。当肝功能衰竭或门体静脉分流时，血猛浓度升高并在大脑苍白球沉积，磁共振上可见T1WI像基底节区均匀一致的对称性高信号[6]。锰对线粒体有特殊亲和力,抑制线粒体内三磷酸腺苷酶,使神经细胞内酶蛋白代谢紊乱,导致神经细胞病变,影响神经突触传导功能。

　　7 阿片样物质

　　大脑的内源性阿片物质，如β-内啡肽(β-EP)参与调解中枢神经系统的某些效应如记忆功能等。肝性脑病时患者血浆内啡肽浓度增高，影响病人的神志状态。 任娜等[7]研究发现，肝性脑病患者血浆β-EP浓度较正常人或肝病无脑病者显著升高,其升高水平与脑病程度一致,提示β-EP在肝性脑病的发生或发展过程中起作用。

　　8 其他

　　81 肠内细菌紊乱 曹彬等[8]学者研究发现，部分肝硬化患者存在小肠细菌过度生长,而其轻微肝性脑病检出率高于不伴小肠细菌过度生长肝硬化患者，提示肝硬化患者小肠细菌过度增长与轻微肝性脑病有相关性。近年来有学者研究幽门螺杆菌(Hp)的感染与肝性脑病相关性，发现Hp感染可加重高血氨症，促成肝性脑病的发作，根除Hp有助于治疗和预防肝硬化肝性脑病的发生[9]。王良静等[10]也得出相同结论，认为Hp感染是引起肝硬化高氨血症和并发肝性脑病的重要因素。

　　82 褪黑素 褪黑素(MT)是由松果腺细胞合成，具有镇痛、镇静、催眠、神经内分泌免疫调节等多种生理功能。吴万春等[11]研究发现，伴有肝性脑病肝硬化患者比不伴有肝性脑病者MT水平明显高，并且与病情相关，但仍不能确定血清MT升高是肝性脑病发生的原因。

　　83 TNF-α 林西等[12]研究发现，重型肝炎肝性脑病患者血氨和TNF-α具有显著的相关性，TNF-α可能参与肝性脑病的发病机制。栾月香等[13]也得出了同样的结论，发现TNF-α和血氨在肝硬化合并肝性脑病患者外周血中明显升高。

　　肝性脑病的发病机制错综复杂，虽然目前仍没有一个统一的理论，但随之研究的进展，高血氨症已经被国内外学者广泛认同是肝性脑病发生最重要的因素。肝性脑病发病机制的进一步研究，探讨各因素之间相互作用关系，对肝性脑病的临床治疗与预防有着重要的意义。

　　【参考文献】

　　1 刘洪艳，王静艳，雷薇，等氨对肝硬化大鼠模型脑神经细胞凋亡的影响世界华人消化杂志，2004，12(8)：1865-1867

　　2 蒋音，巫善明，朱文芳.支链氨基酸/芳香氨基酸(BCAA/AAA)值在病毒性肝炎的临床意义.肝脏，2005，10(4)：269-270

　　3 李晓青，董蕾，刘中华，等肝性脑病大树GABA-A受体亚单位mRNA的表达.中华肝脏病杂志，2005，13(3)：232-233

　　4 宋正己.实验性肝损伤大鼠脑星形胶质细胞水通道蛋白-4和胶质原纤维酸性蛋白表达与脑水肿关系研究.昆明医学院学报，2005，28：144-146

　　5 宋闽宁，陈福，宋屿娜，等.五羟色胺对大鼠肝性脑病影响的研究.临床肝胆病杂志，2008，24(2)：88-91

　　6 朱旭贞，李莉，童裳越，等亚临床肝性脑病的磁共振灌注成像表现与临床研究.国际流行病学传染病学杂志，2008，35(5)：313-316

　　7 任娜，许青肝性脑病患者血浆β内啡肽变化及纳洛酮治疗临床研究.新医学学刊，2008，5(3)：379

　　8 曹彬，丰义宽，李国庆.肝硬化患者小肠细菌过度生长与轻微肝性脑病的相关性研究.国际内科学杂志，2008，35(2)：65-67

　　9 杨存社，曹栓余，贺小娟，等.幽门螺旋杆菌感染与肝硬化高氨血症及肝性脑病发病的相关性研究.中国危重病急救医学，2007，19(7)：422-424

　　10 王良静，蔡建庭，陈涛，等幽门螺杆菌感染对高氨血症和肝性脑病的发病的影响中华内科杂志，2006,45(6)：654-657

　　11 吴万春，张国政，汪佑霞，等.肝性脑病与褪黑素关系的初步研究.中国病理生理杂志，2000，16(9)：845 - 847

　　12 林希,陈华忠,王赓歌,等重型肝炎肝性脑病患者血氨和肿瘤坏死因子-α的相关性研究中国医师进修杂志，2008，31(1)：30-32

　　13 栾月香，靳静.肝性脑病患者肿瘤坏死因子-α、血氨水平变化及意义.中国实用神经疾病杂志，2008，11(6)：84-85