颅动脉粥样硬化性狭窄与缺血性卒中的研究进展

　　作者：于淼,孙晓江　　作者单位：上海交通大学附属第六人民医院神经内科，上海

　　【关键词】 颅动脉狭窄,缺血性卒中,动脉粥样硬化

　　大量研究证明,动脉粥样硬化(AS)是一种慢性、进行性、多发性血管硬化性疾病,主要侵犯体内大、中动脉，尤其以侵犯对生命健康威胁为主的颅脑动脉,引起严重的卒中事件。颅内、外动脉狭窄是缺血性卒中发作或再发作的重要原因，其发生发展与AS密切相关。随着血管检查技术的发展，在临床工作中颅内外血管的检查越来越普遍。颅内、外动脉狭窄相关危险因素的单独或综合作用、药物及手术治疗等方面成为当前研究的热点。本文就此方面的研究进展作一简要综述。

　　1 AS的病理生理基础

　　AS是以血管内皮损伤为基础、以血管慢性炎症为特征的病理过程,从最初的动脉内皮功能障碍到动脉壁出现肉眼可见的脂质条纹,在体内炎性因子的复杂作用下,脂质条纹逐渐发展成为动脉粥样斑块。随着疾病的发展,血管壁重塑、斑块向血管腔侵犯,最后造成血管狭窄,甚至斑块破裂或脱落,导致血管腔完全闭塞,引起急性心脑血管事件的发生,其生物过程可概括为细胞的激活、迁移、增殖、分化、血管生成、酶反应和细胞凋亡〔1〕。其发病机制有以下几种学说〔2〕：①AS脂质浸润学说;②损伤反应学说;③炎症学说;④遗传环境相互作用学说，这几种学说从不同层面反映了AS的发病基础。

　　2 颅内、外动脉狭窄与缺血性卒中的相关性

　　研究表明〔3〕,颅内、外动脉狭窄引起脑卒中的发病机制不同,颅外动脉狭窄致脑卒中常由溃疡或不稳定斑块破裂引起,颅内动脉狭窄引起脑卒中病理多为纤维化或纤维钙化斑块。颅内动脉狭窄自然机制方面的研究显示，颅内动脉狭窄患者卒中发病率明显增高，是导致卒中复发重要原因。Kern等〔4〕研究症状性狭窄年卒中发生率为7.3%，症状性大脑中动脉狭窄患者的年卒中率为12.5%。

　　颈动脉是联系心、脑的桥梁,颅外颈动脉被证实也是AS最易累及的部位之一,作为全身性动脉硬化的一个标志,可预示冠状动脉、脑血管或其他血管事件的发生，颈动脉颅外段粥样硬化、狭窄导致低灌注或斑块脱落引起栓塞机制被认为是引起缺血性卒中的重要原因〔5〕。斑块可持续向血循环中释放栓子而导致多发性腔梗。一般认为软斑块易破溃脱落;扁平斑贴于管腔，一般不脱落，是形成其他斑块的基础;硬斑稳定，危险性小，患者常无症状〔6〕,但应密切观察扁平斑块变化，防止其发展为软斑块。长期高血压与糖尿病可导致AS,其病理基础即是纤维钙化斑块的形成。

　　3 评价颅内外动脉狭窄的实验检查

　　由于超声和放射影像学的迅速发展，颅、颈AS日益受到重视。目前常用的血管检查有以下几种：①数字减影血管造影(DSA)。DSA是评价头颈部血管狭窄、闭塞和选择治疗方案的金标准,但该技术需经股动脉插管、注射造影剂、接受X线辐射,被检者可能并发脑损伤，在临床应用中受到一定限制。②经颅多普勒(TCD)。TCD通过检测血流速度和方向来评价血管狭窄和闭塞以及其所致的颅内血流动力学变化，对诊断颅内动脉狭窄具有较高的敏感性和特异性，近年发展的经颅运动型超声波(PMD/TCD)也提高了后循环脑血管病变的确诊率〔7〕。TCD检查的结果判断及分析受操作者技术、经验及颅骨声窗影响较大。③血管磁共振成像(MRA)。MRA的基本原理是利用血管内流动的血液在磁共振成像中流入性增强和相位改变的特性，通过血管形态学对血管功能作出诊断，比 TCD 更为直观，便于左右侧对比和观察整体情况。时间飞跃方法(TOF)和相位对比血管成像(PCMRA)为最常用的序列。MRA也有一定局限性，对狭窄程度估计过高，对小血管显示差、空间分辨率低〔8〕，与超声检查相结合可提高准确性。④颈部血管超声。颈动脉超声是应用最广泛的颈AS评价方法,除可判断颈动脉狭窄程度外,还可对动脉内膜中膜厚度、斑块内部成分、表面形态结构以及血流动力学变化进行检查和评价。超声在颈动脉壁的形态观察上较MRA 和DSA 敏感,并可对斑块性质做出判断。⑤CT血管造影(CTA)。CTA与常规血管造影相似,可显示动脉闭塞的部位、长度及侧支血流的供应,对检测Willis环周围血管的狭窄和闭塞是一种安全、准确和快捷的方法，可为颈动脉内膜切除术(CEA) 术前准备提供更多的信息。随着血管成像技术的不断改进,成像效果逐渐提高,用一种或几种非创性而且简便快捷的成像方法来替代或部分替代有创性血管造影是影像学诊断发展的趋势。

　　4 危险因素的控制

　　AS性狭窄是一种全身性疾病。WASID研究的结论提示：症状性颅内动脉狭窄发生脑卒中的危险因素有动脉狭窄超过70%、近期发生过TIA或缺血性卒中及女性。当颅内动脉狭窄程度提高10%，缺血性脑血管病的危险性增加26%〔9〕。研究提示年龄，高血压和糖尿病是无症状性颅内动脉狭窄患者的重要危险因素〔10〕。

　　4.1 年龄 研究发现颅内、外动脉狭窄率及程度均随年龄增长而增加,故年龄是不可干预性的危险因素之一〔11〕。Larry等〔12〕指出，随年龄的增长CVD的发生明显增加，55 岁以后年龄每增加10岁，脑卒中的危险呈双倍升高，这可能与AS的发生发展是一长期慢性进展过程有关。

　　4.2 糖尿病 糖尿病患者患脑血管意外的危险性比非糖尿病患者高大约3～5倍。国外有人认为,糖尿病是颅内动脉狭窄重要的独立危险因素〔13〕。刘国荣等〔14〕研究发现糖尿病对前循环和后循环血管狭窄都有明显影响,多因素分析中,糖尿病尤其与前循环的血管狭窄有关。因为糖尿病是可改变的危险因素,所以对糖尿病患者应及时治疗,可减少脑内血管狭窄的机会并可能改善预后。

　　4.3 高血压 高血压是颅内动脉狭窄的另一独立危险因素，血压降低9/4 mmHg 可使卒中风险降低28%〔15〕。高血压患者AS发病较早,病变较重,其原因在于血压高时血流对大血管尤其是分叉开口处的管壁的机械性压力和冲击作用较强,使动脉内膜较易受损,从而开始AS的进程。随年龄增长,动脉弹性减弱,收缩压也随之增高,造成对动脉内膜的持续损害，致管壁肥厚，侵占了部分管腔，而且适应性结构重建，血管外径缩小导致内径缩小、管腔狭窄。也有研究发现双侧颈内动脉狭窄患者，低的血压水平与高的脑卒中险相关，此时降压不易过低〔16〕。

　　4.4 冠脉病变 据Bae等〔17〕研究发现，冠状动脉粥样硬化性狭窄病变与颅内、外动脉硬化性狭窄或闭塞所致的缺血性卒中关系密切，台湾一项研究发现50%以上的症状性冠状动脉狭窄患者同时存在不同程度的颅内、外动脉狭窄性病变〔18〕。Crouse等〔19〕研究指出,与非冠心病患者相比，冠心病患者颅外段颈内动脉内膜中层厚度增加3倍，这就增加了颈内动脉狭窄闭塞的风险。刘晓英研究发现冠状动脉病变程度每增加1级，发生颅外段颈动脉狭窄的相对危险性增加79.9%。说明AS是全身性疾病,身体各部位发生的动脉血栓的病理变化相同〔20〕。

　　4.5 血脂代谢异常 近年来的研究表明溶血磷脂酸(LPA)是一种多功能的磷脂信使，可促使血液中血小板形态改变、而直接激活血小板，以及促使血小板聚集、血小板单核细胞集合体形成，从而启动血管内的血栓形成过程，LPA也能促成血管新生内膜的进程，参与AS的形成。颅内外颈动脉狭窄和高LDL及高甘油三脂水平与脑梗死的发生密切相关〔21〕。

　　以上危险因素有可干预因素与不可干预因素，积极有效地控制和消除各种危险因素，不仅有利于预防各种心、脑血管疾病的发生，而且对于已经患有心脑血管疾病的患者，有助于延缓病变的进展。如降压及调脂治疗，分别可降低28%〔15〕和16%的卒中发生率〔22〕。对于同时存在多种危险因素且伴脑缺血症状的患者，应及早行颈动脉或脑血管造影检查以明确颅内、外AS性病变的情况。有利于早期发现脑动脉狭窄性病变，以便尽早行药物预防性治疗或介入性干预，减少缺血性卒中事件的发生。

　　5 治疗进展

　　颅内动脉狭窄仍然是医学领域的挑战，这是因为它具有较高的卒中率，预后较差以及尚无确切有效的治疗方法。

　　5.1 内科治疗 ①抗栓治疗。抗栓治疗包括抗凝和抗血小板治疗。WASID研究组的结论为，在颅内动脉狭窄治疗方面，阿司匹林疗效优于华法林,但两者的疗效均不甚满意,有效剂量与危险性也难以控制〔23〕。②最近，有报道胆碱脂酶抑制药西洛他唑(Cilostazol)与安慰剂比较，西洛他唑能显著降低有症状颅内动脉狭窄的进展〔24〕。

　　5.2 外科治疗 ①单纯球囊扩张治疗。单纯球囊扩张治疗颅内动脉狭窄有潜在的并发症，如血管内膜损伤、夹层形成、再狭窄发生率高等，大大增加了血管闭塞、卒中和再狭窄的风险。因此临床多用球囊扩张辅助支架治疗的方式。②颈动脉内膜剥脱术(CEA)。早在20世纪50年代，欧美国家就开始尝试通过CEA来预防和降低急性脑缺血事件的发生。20世纪90年代，一系列针对CEA疗效的多中心、前瞻性随机对照临床试验的结果相继发表，证实CEA对于重度颈动脉狭窄，以及症状性中度颈动脉狭窄的疗效明显优于单纯药物治疗，从而奠定了CEA在颈动脉狭窄治疗及缺血性卒中预防中的“金标准”地位〔25〕。然而，尽管CEA预防脑缺血的有效性已获公认，但CEA的围手术期风险仍是值得重视的问题。CEA围手术期最常见的并发症包括卒中、死亡、术后过度灌注综合征、脑神经损伤、创口血肿以及与全身麻醉密切相关的心肌梗死等。③血管内支架治疗。一项多中心非随机前瞻性研究〔26〕：症状性椎动脉或颅内动脉粥样硬化性病变的支架置入研究(SSYLVIA)，证明支架治疗的有效，但再狭窄率较高。药物涂层支架治疗颅内动脉狭窄的临床应用还较少，缺乏大规模实验证据。

　　总体而言，很大一部分缺血性卒中患者在发病前已存在血管形态及血流动力学的改变，尤其是存在明显的颅内外动脉粥样硬化性狭窄，部分患者因无明显症状和体征而在早期被忽略，因此有必要寻找病因及高危因素进行积极地一、二级预防，从而减少缺血性卒中的发生及改善患者的预后。目前由于发病原因不同及个体差异，对药物和手术治疗的疗效评估尚无广泛认可的循证医学证据，需要在今后的研究中进一步地深入探讨。

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