重症肌无力与癫痫的临床研究

　　作者：许燕　　作者单位：河北省故城县医院内2科

　　【摘要】目的探讨重症肌无力(MG)癫痫发作的机制与临床治疗。方法回顾分析1995至2010年MG患者，8例MG合并癫痫患者设为观察组，10例MG不伴癫痫患者和10例正常体检者设为对照组，分析8例MG患者合并癫痫的临床治疗及实验检查结果。结果　250例MG患者伴有癫痫发作8例(3.2%)，其中MGⅡa型2例，Ⅱb型4例，Ⅲ型1例，Ⅳ1型1例。癫痫发作类型，全身性强直-阵挛发作4例，复杂部分性发作4例，单纯部分性发作1例。MG患者出现癫痫，单用抗癫痫药物治疗效果欠佳，在MG症状加重时癫痫发作增多，MG症状减轻时癫痫发作缓解，死亡2例。结论　MG与癫痫相关的机制可能与脑内存在抗乙酰胆碱受体抗体(AChRAb)有关。癫痫发作与MG的病情严重程度有关.单用抗癫痫药物治疗效果欠佳，应同时加强MG的治疗。

　　【关键词】 重症肌无力;癫痫;乙酰胆碱受体抗体

　　重症肌无力(MG)是由乙酰胆碱受体抗体(AChRAb)介导的，细胞免疫依赖及补体参与，针对神经-肌肉(N-M)接头处突触后膜上的乙酰胆碱受体(AChR)的自身免疫性疾病。MG主要是骨骼肌受累[1]，临床特征为部分或全身骨骼肌易疲劳，近年来有学者发现MG可有骨胳肌以外受影响的情况，如锥体束征[2]、记忆认知功能损害和精神病学方面的障碍、植物神经症状、心脏损害[3]等。我院神经内科1995至2010年共诊治的250例MG患者，其中8例合并癫痫(epilepsy，Epi)发作，现就其发病机制及临床治疗分析如下。

　　1　资料与方法

　　1.1　一般资料

　　MG合并Epi发作患者8例，其中男3例，女5例;发病年龄11～52岁，平均年龄(30±10)岁;病程9个月～3年，平均10个月。MG按Osserman分型，Ⅱa型2例，Ⅱb型4例，Ⅲ型1例，Ⅳ型1例。按Epi发作类型分为，全身性强直-阵挛发作4例， 复杂部分性发4例，单纯部分性发作1例。MG类型与Epi发作：本组8例MG合并Epi的患者中，均为全身型MG，其中MGⅡb型和Ⅲ型5例(62.5%),1例Ⅳ型MG患者出现全身性强直-阵挛发作持续状态;1例Ⅲ型MG患者入院前出现复杂部分性发作，入院后出现全身强直阵挛发作持续状态，2例Ⅱb型MG出现全身强直-阵挛发作，另2例出现复杂部分性发作;1例Ⅱa型MG患者出现复杂部分性发作，另1例出现单纯部分性发作。选择同期MG不伴Epi10例正常体检者10例为对照组。

　　1.2　辅助检查

　　8例做血清IgG、白蛋白(ALB)、自身抗体、ANA、AChRAb、SSA、SSB及甲状腺功能检查。7例行脑脊液(CSF)IgG和24 h IgG合成率、白蛋白及AChRAb检查。8例行颅脑MRI、CT检查，作体感诱发电位(SEP)、视觉诱发电位(VEP)检查3例。8例MG合并Epi全部进行了脑电图检查，8例患者入院时检查血气、心电图、血糖、BUN，Epi发作时复查血气、心电图、血糖、BUN等。

　　1.3　统计学分析

　　应用SPSS11.5统计软件，计数资料采用χ2检验，计量资料以x-±s表示，采用t检验，P<0.05 为差异有统计学意义。

　　2　结果

　　2.1　3组免疫学检查比较

　　MG合并与不合并Epi组以及正常对照组免疫学参数比较

　　2.2　影像学检查

　　入院后8例患者进行颅脑CT和MRI检查均正常。当Epi发作时检查血糖、BUN、血气正常，心电图大致正常或有心肌缺血表现。

　　2.3　脑电图检查

　　本组8例患者全部做脑电图检查，脑电图异常者为5/8(占62.5%)，另2组患者脑电图无异常。

　　2.4　治疗及预后

　　4例Ⅱa型和Ⅱb型伴有Epi发作的MG患者经综合治疗后，虽未给予抗Epi治疗，但Epi未再发作，脑电图检查仅1例为轻度异常;另2例在住院期间激素减量时肌无力症状加重，Epi发作亦增加，脑电图检查异常，用抗Epi药物效果欠佳，给予大剂量肾上腺糖皮质激素、血浆置换、免疫抑制剂等治疗后，随MG症状好转，Epi发作也减少，最后停用抗Epi药也未再发作，脑电图恢复正常。1例Ⅲ型MG患者入院前出现复杂部分性发作，入院后出现肌无力症状加重，随后出现全身性强直-阵挛发作持续状态，给予多种抗Epi药物治疗，未能完全控制发作，最后用全身麻醉才终止发作，2例全身性强直-阵挛持续状态发作的患者均抢救无效死亡。

　　3　讨论

　　3.1　本组患者在诊断MG之前无Epi发作史，入院后8例行颅脑CT和MRI检查均正常。当Epi发作时检查血糖、BUN、血气、心电图等正常，排除了其它因素引起的症状性Epi。

　　3.2　早在1958年Hoeffer等报道MG有4%伴有Epi发作，其中小儿MG有50%伴有Epi发作[4,5]，2001年方丽波等[6]报道为MG有3.3%伴有Epi发作，本组250例MG中发现有8例合并Epi发作(占3.2%)，与上述报道基本相符。8例MG伴Epi者均为全身型MG，特别是MGⅢ型及Ⅱb型多见(5/8)，未见MGⅠ型出现Epi发作，提示Epi发作与MG全身型可能相关。2例全身性强直-阵挛发作持续状态患者为Ⅲ型MG1例，Ⅳ型MG1例，均抢救无效死亡，提示Epi发作与MG病情严重程度有关，也提示MG病情越重Epi发作程度越重。4例Ⅱa型和Ⅱb型伴有Epi发作的MG患者经综合治疗后，虽未给予抗Epi治疗，但Epi未再发作;另2例在MG症状加重时，Epi发作增加，用抗Epi药物效果欠佳，给予大剂量肾上腺糖皮质激素、血浆置换、免疫抑制剂等治疗后，随MG症状好转，Epi发作也减少缓解，最后停用抗Epi药也未再发作。1例Ⅲ型MG患者入院前出现复杂部分性发作，入院后肌无力症状加重，随后出现全身性强直-阵挛发作持续状态，2例全身性强直-阵挛发作持续状态患者，给予多种抗Epi药物治疗，未能完全控制发作，最后均抢救无效死亡。治疗转归说明MG患者Epi发作多于肌无力症状加重时发作，治疗后肌无力缓解，Epi亦停止发作，说明Epi发作与MG的病情严重程度有关[6]，Epi发作时抗Epi药物治疗效果欠佳，也说明Epi发作与MG 的病情严重程度有关。

　　3.3　本组8例患者全部做脑电图检查

　　脑电图异常者为5/8(62.5%)，这与田中报道的结果62.5%相似[7]。国内的资料也显示50%～62.5%的患者脑电图检查可有轻度弥漫性慢波和尖波发放[8]。MG伴Epi组3例脑电图异常患者随MG症状的减轻而好转，提示这些MG患者脑电活动异常，Epi发作可能与此有关。MG不伴Epi组和正常对照组脑电图无异常，也间接支持此点。

　　3.4　MG伴脑电图痫性放电和Epi发作的可能机制

　　1978年Fontana等[9]报道3例MG伴Epi全身性强直-阵挛发作的患者，血中测出抗肌肉的AChRAb，也测出抗脑的AChRAb。Fontana[10]用电鳗电器官中提取的AChR 主动免疫兔致实验性变态反应性重症肌无力(EAMG)，结果显示脑电图有痫性放电，肌注新斯的明后随肌无力好转而脑电图的异常也明显好转。Bogousslavesky[11]从脑电图异常伴Epi发作的全身型MG患者和实验性变态反应性MG兔的CSF中测出AchRAb，是否提示MG伴Epi患者中枢神经系统存在免疫损伤，很可能是脑内AchRAb作用的关系。本研究MG不伴Epi组和正常对照组脑脊液未检出AchRAb，MG合并Epi组脑脊液检出AchRAb，因此MG出现Epi发作与脑内存在AChRAb密切相关。本研究患者脑脊液中IgG，MG伴Epi组明显高于MG不伴Epi组及正常对照组(P<0.05)，后两组间差异则不明显(P>0.05)，血清中IgG 3组间差异不明显(P>0.05)，可见MGEpi发作与脑脊液中IgG增高可能有关; 反映鞘内IgG合成的IgGsyn，MG伴Epi组明显高于MG不伴Epi组和正常对照组(P<0.01)，后两组间差异则不明显(P>0.05)。但血清中IgG 3组间差异不明显(P>0.05)，反映血脑屏障通透性的ALBcsf/ALBserum,3组间差异也不明显(P>0.05)，以上结果提示MG伴Epi组患者脑脊液中IgG增高既不是由于血清中IgG增高，也不是由于血脑屏障通透性增高，而是由于鞘内合成IgG所致。

　　脑脊液中出现AchRAb，致Epi发作的可能机制：中枢神经系统拥有变相的淋巴系统，其免疫豁免性也是相对的[12]当MG发展到一定程度时，封闭的脑组织抗原外露，激活免疫器官，外周血中B 细胞通过血脑屏障，产生中枢神经系统AChRAb与脑内胆碱能神经元特异性抗原结合，致使免疫损伤[11]，破坏了脑神经冲动传导的反馈抑制环路平衡，而导致兴奋性神经元过度放电和传播，脑电图上出现痫性放电和临床可出现Epi发作[2]。

　　尽管MG患者出现Epi的机率很低，但一旦发生，将影响MG患者的预后，严重者出现Epi持续状态，甚至死亡，预后较差，应引起我们的重视。MG合并Epi单独应用抗Epi药物效果欠佳，应同时加强MG的治疗。

　　【参考文献】

　　1　贾建平主编.神经病学.第6版.北京：人民卫生出版社，2008.360-365.

　　2　许贤豪，吴佳怡，何毅，等.重症肌无力患者伴锥体束征(附5例报告).中华神经精神科杂志，1987,20：280-282.

　　3　刘卫新，陈理娥.重症肌无力患者抗骨骼肌、抗心肌抗体与心脏损害.中国神经免疫学和神经病学杂志，1999,6：100-104.

　　4　付学锋，游国雄.重症肌无力中枢神经系统损害及机制探讨.中国神经精神疾病杂志，1993,19：57-58.

　　5　邱晓飞，李柱一，游国雄，等.重症肌无力患者烟碱型乙酰胆碱受体抗体致鼠脑干听觉诱发电位.中国神经免疫学和神经病学杂志，1998,5：1-5.

　　6　方丽波，陈海波，许贤豪.重症肌无力合并癫痫10例临床特点分析.中国实用内科杂志，2001,21：302-303.

　　7　丛志强摘.重症肌无力的临床脑电图学.国外医学神经病学神经外科学分册，1981,2：103.

　　8　史玉泉主编.实用神经病学.第2版.上海：上海科学技术出版社，1994.368-888.

　　9　Fulpius BW，Fontana A，Cuenoud S，et al.Central nervous system involvement in experimental autoimmune myasthenia gravis.Lancet,1977,2：350-354.

　　10　Fontana A.Antikorper gegen nicotinartige acetylcholin rezeptoren des zentral nervensystem under muskulatur bei epileptikern mit IgA-mangel.Schweiz Med Wschr,1978,108：1307-1309.

　　11　Bogousslavsky J.Encephalopathy，peripheral neuropathy，dysautonomia，myasthenia gravis，malignant thymoma，and anti-acetylcholine receptor antibodies in the cerebrospinal fluid.Eur Neurol， 1983,22：301-304.

　　12　解学礼主编.癫痫病学.第1版.北京：人民卫生出版社，1995.107,134.